ALS Mitochondrientherapie, SBT-272, schützt Motoneuronen bei Mäusen

Die Prüftherapie von Stealth BioTherapeutics SBT-272 erleichterte Entzündungen und die Degeneration der oberen Motoneuronen in einem Mausmodell von Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) im Zusammenhang mit der Anhäufung von toxischen TDP-43-Proteinklumpen, teilte das Unternehmen mit.

Motorneuronen sind Nervenzellen, die willkürliche Bewegungen steuern und bei Menschen mit ALS nach und nach absterben. Obere Motoneuronen leiten Signale vom Gehirn zum Rückenmark, und untere Motoneuronen stellen dann die Verbindung zwischen dem Rückenmark und dem Rest des Körpers her.

Insbesondere war SBT-272 überlegen zugelassene ALS-Behandlungen bei der Verbesserung der Gesundheit der oberen Motoneuronen bei den Mäusen und ihre Vorteile wurden mit einer besseren Gesundheit der Mitochondrien, den Kraftwerken der Zellen, in Verbindung gebracht.

„ALS ist eine verheerende fortschreitende neuromuskuläre Erkrankung mit einem erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf“, sagte Reenie McCarthy, CEO von Stealth BioTherapeutics, in a Pressemitteilung. „Wir haben SBT-272 entwickelt, um die mitochondriale Dysfunktion im Gehirn zu bekämpfen, von der bekannt ist, dass sie mehreren neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich ALS, vorausgeht und dazu beiträgt.“

Literatur-Empfehlungen

Diese präklinischen Ergebnisse wurden auf dem Keystone Neurodegeneration Symposium vorgestellt, das vom 5. bis 9. Juni in Keystone, Colorado, stattfand.

„Die neuen Erkenntnisse … stärken die Bedeutung der Verbesserung der mitochondrialen Gesundheit in Bezug auf [TDP-43-related damage] in ALS und legen eine starke Grundlage für die klinische Entwicklung von SBT-272 für ALS-Patienten“, sagte Hande Ozdinler, PhD, außerordentliche Professorin für Neurologie an der Northwestern University Feinberg School of Medicine, die an der Studie beteiligt war.

Die Degeneration von Motoneuronen bei ALS ist mit der toxischen Anhäufung und Verklumpung bestimmter Proteine ​​wie TDP-43 und SOD1 sowie mit mitochondrialen Dysfunktionen verbunden.

siehe auch  Die uruguayische Justiz fordert die Regierung und Pfizer auf, Komponenten von Anticovid-Impfstoffen zu klären

„Die Degeneration der oberen Motoneuronen ist ein frühes Ereignis bei ALS, das durch eine Degeneration sowohl der oberen Motoneuronen im Gehirn als auch der unteren Motoneuronen im Rückenmark gekennzeichnet ist“, sagte Ozdinler.

„Um wirksame Behandlungsstrategien für ALS zu entwickeln, müssen Therapeutika daher ihre Wirksamkeit auf die Gesundheit und Funktion der oberen Motoneuronen nachweisen“, fügte Ozdinler hinzu.

SBT-272 ist ein kleines Molekül, das entwickelt wurde, um die mitochondriale Funktion zu verbessern, indem es selektiv an Cardiolipin bindet, ein Fettmolekül, das sich in der inneren Membran dieser Zellstrukturen befindet – wo der größte Teil der Energie produziert wird.

Auf diese Weise soll die Therapie dazu beitragen, die Struktur der Membran zu stabilisieren, wodurch der mitochondriale oxidative Stress reduziert und die Energieproduktion verbessert wird.

Oxidativer Stress ist ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion von Sauerstoffspezies (natürliche Nebenprodukte des Stoffwechsels) und der Fähigkeit einer Zelle, diese zu entgiften, was zu Schäden führt.

Frühere vorklinische Arbeiten in einem SOD1-assoziierten Mausmodell zeigten, dass SBT-272 erniedrigte Spiegel eines Nervenzellschädigungs-Biomarkersverzögerte dosisabhängig das Einsetzen neurologischer Symptome und verlängerte das Leben bei männlichen Mäusen.

Die Therapie wurde auch mit verbunden Verbesserungen der mitochondrialen Struktur und Bewegung sowie geringerer mitochondrialer oxidativer Stress in im Labor gezüchteten Motoneuronen mit ALS, die durch ein fehlerhaftes TDP-43 verursacht werden.

Es wurde auch gezeigt, dass SBT-272 die Blut-Hirn-Schranke – die hochspezialisierte Schranke, die kontrolliert, welche Substanzen im Kreislauf in das Gehirn und das Rückenmark gelangen – effizienter überwindet und eine bessere orale Bioverfügbarkeit aufweist als sein Vorgänger, Elamipretid von Stealth.

Neu präsentierte Daten, die ein Mausmodell von TDP-43-assoziierter ALS umfassten, zeigten, dass die Behandlung mit SBT-272 die Degeneration der oberen Motoneuronen und die Neuroinflammation im motorischen Kortex, einer Gehirnregion, die an der Bewegungskontrolle beteiligt ist, reduzierte.

siehe auch  Vorerst treten vorsichtige USA mit transformiertem COVID-19 auf der Stelle

Bei im Labor gezüchteten oberen Motoneuronen mit ALS-Merkmalen aufgrund eines fehlerhaften TDP-43 verbesserte die Therapie auch signifikant die strukturelle Integrität und Mobilität der Mitochondrien.

Diese Vorteile waren mit einem stärkeren Wachstum von Nervenfasern (Axonen) verbunden, einem Schlüsselindikator für eine bessere Gesundheit der Nervenzellen. Bemerkenswerterweise war das mit SBT-272 verbundene Axonwachstum dem bei den zugelassenen ALS-Therapien beobachteten überlegen Es war verwurzelt (Edaravon) und Albrioza, auch bekannt als AMX0035.

Radicava ist in den USA und Kanada erhältlich, während Albrioza das jüngste geworden ist zugelassene Therapie in Kanada und wird derzeit von den Gesundheitsbehörden überprüft in Europa und in den USA, wo eine Entscheidung steht September erwartet.

All diese Ergebnisse unterstützen die weitere Bewertung von SBT-272 als potenzielle Behandlung für TDP-43-assoziierte ALS. Stealth plant außerdem, die Therapie bei anderen neurologischen Erkrankungen im Zusammenhang mit mitochondrialer Dysfunktion zu testen.

Nach einer oralen Formulierung von SBT-272 zeigte sich bei gesunden Freiwilligen in einer früheren Studie ein günstiges Sicherheitsprofil Klinische Phase-1-StudieUnter-die-Haut-Injektionen der Therapie werden in einer anderen, laufenden Phase-1-Studie getestet.

„Wir sind ermutigt, dass das Team von Dr. Ozdinler diese Signale des neuronalen Schutzes aufgeklärt hat, und wir freuen uns auf die Zusammenarbeit mit der ALS-Gemeinschaft, um die klinische Entwicklung von SBT-272 voranzutreiben“, sagte McCarthy.

Newsletter

Leave a Reply

Your email address will not be published.

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.