Apoptotische braune Adipozyten erhöhen den Energieverbrauch über extrazelluläres Inosin

Braunes Fettgewebe (BAT) baut Energie ab1,2 und fördert die kardiometabolische Gesundheit3. Der Verlust von BAT während Fettleibigkeit und Alterung ist eine Haupthürde für BAT-zentrierte Fettleibigkeitstherapien, aber über die BAT-Apoptose ist nicht viel bekannt. Hier zeigte ungezielte Metabolomik, dass apoptotische braune Adipozyten ein spezifisches Muster von Metaboliten freisetzen, wobei Purin-Metaboliten stark angereichert sind. Interessanterweise verstärkt dieses apoptotische Sekretom die Expression des thermogenen Programms in gesunden Adipozyten. Dieser Effekt wird durch das Purin Inosin vermittelt, das den Energieverbrauch (EE) in braunen Adipozyten stimuliert über der cAMP/Proteinkinase-A-Signalweg. Die Behandlung von Mäusen mit Inosin erhöhte den BAT-abhängigen EE und induzierte eine „Bräunung“ des weißen Fettgewebes. Mechanistisch reguliert der äquilibrierende Nukleosidtransporter 1 (ENT1, SLC29A1) den Inosinspiegel in BAT: ENT1-Mangel erhöht den extrazellulären Inosinspiegel und verstärkt folglich die thermogene Adipozytendifferenzierung. Bei Mäusen verstärkten die pharmakologische Hemmung von ENT1 sowie die globale und fettspezifische Ablation die BAT-Aktivität bzw. wirkten ernährungsbedingter Fettleibigkeit entgegen. In menschlichen braunen Adipozyten erhöhte der Knockdown oder die Blockade von ENT1 das extrazelluläre Inosin, was die thermogene Kapazität verstärkte. Umgekehrt hoch HNO1 Spiegel korrelierten mit einer geringeren Expression des thermogenen Markers UCP1 im menschlichen Fettgewebe. Schließlich die Ile216Thr-Funktionsverlust-Mutation beim Menschen HNO1 war mit einem signifikant niedrigeren BMI und einem um 59 % geringeren Risiko für Fettleibigkeit bei Personen, die die Thr-Variante trugen, verbunden. Unsere Daten identifizieren Inosin als einen Metaboliten, der während der Apoptose freigesetzt wird, mit einer „Replace Me“-Signalfunktion, die thermogenes Fett reguliert und Fettleibigkeit entgegenwirkt.

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