Gesundheit Archiv der Proteindatenbank veröffentlicht neue Coronavirus-Protease-Struktur

Archiv der Proteindatenbank veröffentlicht neue Coronavirus-Protease-Struktur

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Das Archiv der Proteindatenbank, das mehr als 160.000 3D-Strukturen für Proteine, DNA und RNA enthält, veröffentlichte diesen Monat eine neue Coronavirus-Protease-Struktur nach dem jüngsten Ausbruch des Coronavirus, einer anhaltenden Virusepidemie, die vor allem das chinesische Festland betrifft und sich nun auf Populationen auszubreiten droht in anderen Teilen der Welt.

Die Struktur, die Gegenstand des aktuellen “Molekül des Monats” -Features des PDB ist, ist eine hochauflösende Kristallstruktur der 2019-nCoV-Coronavirus-3CL-Hydrolase (Mpro), die vom Forschungsteam von Zihe Rao und Haitao Yang an der ShanghaiTech University bestimmt wurde. Die rasche Veröffentlichung dieser Struktur der Hauptprotease des Virus, die im Archiv als PDB 6lu7 bekannt ist, wird die Erforschung dieses neu erkannten humanen Pathogens ermöglichen. Weitere Details aus dem HVE finden Sie hier.

Das PDB-Archiv wird gemeinsam von der Worldwide Protein Data Bank-Partnerschaft verwaltet, an der Rechenzentren in den USA, Europa und Asien beteiligt sind. Die US-Operationen werden von der RCSB-Proteindatenbank in Rutgers, dem San Diego Supercomputer Center (SDSC) in San Diego und der UC San Francisco geleitet. PDB-Daten bieten einen Ausgangspunkt für die strukturgesteuerte Wirkstoffentdeckung.

Derartige Viren sind nach Angaben des HVE aufgrund des Anstiegs des weltweiten Reiseverkehrs zunehmend zu einer Gefahr für die Weltgesundheit geworden. Besonders virulente Formen sind aus ihren natürlichen tierischen Wirten hervorgegangen und stellen eine Bedrohung für die menschlichen Gemeinschaften dar. Im Jahr 2003 trat in China das SARS-Virus (Severe Acute Respiratory Syndrome) aus Fledermauspopulationen auf, das sich auf Zibeten und schließlich auf Menschen übertrug. Zehn Jahre später trat das MERS-Virus auch bei Fledermäusen auf und übertrug es im Nahen Osten auf Dromedarkamele und dann auf Menschen.

Während der neueste Eintrag derzeit die einzige öffentlich zugängliche 3D-Struktur dieses speziellen Coronavirus ist, enthält das PDB-Archiv auch Strukturen des entsprechenden Enzyms aus anderen Coronaviren. Der Ausbruch des eng verwandten SARS-Virus im Jahr 2003 führte zu den ersten 3D-Strukturen. Heute gibt es mehr als 200 PDB-Strukturen von SARS-Proteinen.

In der Biologie folgt die Funktion der Form. Durch den offenen Zugriff auf PDB-Daten wird sichergestellt, dass der schnelle Zugriff auf streng validierte und von Experten kuratierte 3D-Strukturinformationen in großem Umfang zur Forschung und Ausbildung in den Bereichen Grundlagenbiologie, Biomedizin, Bioenergie und Biotechnologie beiträgt. “

Stephen K. Burley, Arzt-Wissenschaftler und Direktor der RCSB-Proteindatenbank und Fakultätsmitglied an der Rutgers University und der UC San Diego-SDSC

Das Coronavirus 3CL-Hydrolase (Mpro) -Enzym, auch als Hauptprotease bekannt, ist für die proteolytische Reifung des Virus essentiell. Es wird angenommen, dass es ein vielversprechendes Ziel für die Entdeckung von niedermolekularen Arzneimitteln ist, die die Spaltung des viralen Polyproteins hemmen und die Ausbreitung der Infektion verhindern.

Ein Vergleich der Proteinsequenz der 2019-nCoV-Coronavirus-3CL-Hydrolase (Mpro) mit dem PDB-Archiv identifizierte 95 PDB-Proteine ​​mit mindestens 90% Sequenzidentität.

Darüber hinaus enthalten diese verwandten Proteinstrukturen ungefähr 30 verschiedene niedermolekulare Inhibitoren, die die Entdeckung neuer Medikamente leiten könnten. Von besonderer Bedeutung für die Wirkstoffentdeckung ist die sehr hohe Aminosäuresequenzidentität (96%) zwischen der 2019-nCoV-Coronavirus-3CL-Hydrolase (Mpro) und der SARS-Virus-Hauptprotease (PDB 1q2w). Zusammenfassende Daten zu diesen eng verwandten PDB-Strukturen stehen zur Verfügung (CSV), damit Forscher diese Informationen leichter finden können.

Darüber hinaus enthält das PDB 3D-Strukturdaten für mehr als 20 einzigartige SARS-Proteine, die in mehr als 200 PDB-Strukturen enthalten sind, darunter eine zweite virale Protease, die RNA-Polymerase, das Virus-Spike-Protein, eine virale RNA und andere Proteine ​​(CSV).

“Coronavirus-Hauptproteasen stellen attraktive Ziele für die Wirkstoffentdeckung und -entwicklung dar. Zu den aus der PDB frei verfügbaren 3D-Strukturinformationen gehören kleine Chemikalien, die eng an das aktive Enzymzentrum (das Geschäftsziel der Hauptprotease) gebunden sind, und bestätigen, dass es sich um druggierbare Ziele handelt.” Burley. “Einige dieser Strukturen bieten Ansatzpunkte für die strukturgesteuerte Entdeckung von Proteaseinhibitoren mit arzneimittelähnlichen Eigenschaften, die für präklinische Tests geeignet sind. Wir hoffen, dass diese neue Struktur und die Strukturen von SARS und MERS Forschern und Klinikern dabei helfen werden, die 2019- nCoV coronavirus globaler Notfall für die öffentliche Gesundheit. “

Reproduzierbare und skalierbare strukturelle Bioinformatik

Bei der Anwendung struktureller Bioinformatikanalysen, einschließlich komplexer Software-Setups, nicht interoperabler Datenformate und fehlender Dokumentation, stoßen Wissenschaftler auf zeitaufwendige Hindernisse, die die Reproduktion von Ergebnissen und die Wiederverwendung von Software-Pipelines erschweren. Eine weitere Herausforderung ist die stetig wachsende Größe der zu analysierenden Datensätze.

Um diesen Herausforderungen zu begegnen, entwickelt das Structural Bioinformatics Laboratory von SDSC unter der Leitung von Peter Rose eine Suite wiederverwendbarer, skalierbarer Softwarekomponenten mit dem Namen MMTF-PySpark. Dabei werden drei Schlüsseltechnologien verwendet: Das Framework für parallele verteilte Verarbeitung ermöglicht skalierbares Computing. das MacroMolecular Transmission Format (MMTF), eine neue binäre und komprimierte Darstellung von makromolekularen Strukturen, die eine Hochleistungsverarbeitung von PDB-Strukturen ermöglicht.

“Die Verwendung von MMTF-PySpark könnte ein Jahr der Arbeit eines Doktoranden oder Postdocs im Bereich der strukturellen Bioinformatik erheblich verkürzen”, sagte Rose. “Wir sind auf die Beiträge der Community angewiesen, um ein Ökosystem interoperabler Tools zu entwickeln und gemeinsam zu nutzen.”

Quelle:

Universität von Kalifornien San Diego

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