Aus Pilzen gewonnene Verbindungen haben Potenzial für den Einsatz als COVID-19-Therapeutikum

In einer kürzlich veröffentlichten Studie Forschungsplatz* Preprint-Server führten die Forscher ein virtuelles Screening und eine Validierung von aus Pilzen gewonnenen Molekülen auf ihre Aktivität gegen die Hauptprotease (Mpro) des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) durch.

Lernen: Screening und In-vitro-Validierung von aus Pilzen gewonnenen Verbindungen gegen SARS-CoV-2. Bildnachweis: Dmytro Tyshchenko/Shutterstock

Obwohl seit dem Auftreten von SARS-CoV-2 zwei Jahre vergangen sind, dauert die Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) immer noch an und bleibt eine große Herausforderung für Gesundheitseinrichtungen weltweit. Das anschließende Auftreten stark mutierter SARS-CoV-2-Varianten und das Fehlen allgemein zugelassener Therapeutika sind verantwortlich für die anhaltend steigenden SARS-CoV-2-bedingten Fälle und Todesfälle. Das Mpro von SARS-CoV-2 ist ein bekanntes und wichtiges therapeutisches Ziel für die Entwicklung von Medikamenten für die COVID-19-Therapie.

Pilze und ihre natürlich gewonnenen Verbindungen sind für ihre medizinischen Eigenschaften bekannt. Sie zeigen entzündungshemmende, antibakterielle und antivirale Wirkungen. Darüber hinaus ist das antivirale Potenzial des Pilzes mit einem geringeren Risiko unerwünschter Nebenwirkungen verbunden. Die Auswirkungen der aus Pilzen gewonnenen Verbindungen bei der Behandlung von SARS-CoV-2 sind jedoch nicht gut erforscht.

Über das Studium

In der aktuellen Studie screenten die Forscher die SARS-CoV-2 Mpro-Bindungsaffinität verschiedener Schlüsselkomponenten aus C. Militaris (eine Art Pilz) und wählte den mit der größten Affinität zu Mpro aus. Das Ausmaß der Wechselwirkung von Cordycepin mit dem Mpro wurde unter Verwendung von Molekulardynamiksimulationen (MD) bewertet.

Weiterhin wurde die Root-Mean-Square-Abweichung (RMSD) des Rückgrats untersucht, um zu bestimmen, wie das Rückgrat des Mpro-Kohlenstoffs (Cα) mit und ohne Cordycepin schwankte. Die Analysen der lösungsmittelzugänglichen Oberfläche (SASA) und des Trägheitsradius (Rg) wurden durchgeführt, um den Grad der strukturellen Kompaktheit zwischen den Cordycepin-gebundenen und ungebundenen Mpro-Komplexen zu bewerten.

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Das Team führte außerdem eine Hauptkomponentenanalyse (PCA) durch, um die höheren atomaren Bewegungsmuster zwischen den Bewegungen innerhalb der Cordycepin-gebundenen und ungebundenen Mpro-Strukturen zu untersuchen. Schließlich kartierten sie die freien Energielandschaften, um ein tiefes Verständnis der Cordycepin- und Apo-gebundenen Strukturen von Mpro zu erhalten.

Ergebnisse

Die Ergebnisse zeigen, dass das Cordycepin aus C. Militaris war das aktivste Molekül gegen SARS-CoV-2 Mpro mit einem stückweise linearen Potential (PLP)-Score von 52,02. Die Reste des aktiven Mpro-Zentrums von SARS-CoV-2 wie R188, D187, E166, H164, H162, N142 und H41 sind insbesondere an Wasserstoffbrückenbindungen mit Cordycepin beteiligt. Darüber hinaus trugen auch mehrere zusätzliche Mpro-Stellen zur Akkommodation des Moleküls bei, indem sie pi-kationische oder hydrophobe Wechselwirkungen bildeten.

Nach 70 und 60 ns in 100 ns MD-Simulationen erreichten die Cα-Rückgrate von Cordycepin- und Apo-Mpro jeweils eine Gleichgewichtskonformation. Über den Rest der Zeit hinweg blieb die RMSD sowohl der Apo- als auch der Cordycepin-gebundenen Strukturen von Mpro konstant. Obwohl die Rückgrat-RMSD beider Strukturen keine signifikante Variation anzeigt, zeigt eine detaillierte Untersuchung der Rückgrat-RMSD von Mpro nach Cordycepin- und Apo-Bindung, dass die Cordycepin-Mpro-Form weniger stabil ist.

Der Rg von Cordycepin-Mpro war im Vergleich zur Apo-Form etwas höher. Diese Schlussfolgerung bestätigt auch, dass das Apo-Mpro vergleichsweise stabiler war als das Cordycepin-gebundene Mpro. Außerdem deutet das SASA-Diagramm auf einen geringfügig höheren SASA-Wert für die Cordycepin-Mpro-Struktur hin. Somit stimmten die Ergebnisse der SASA-, Rg- und RMSD-Analysen alle überein. Die Root-Mean-Square-Fluktuations(RMSF)-Analyse zeigt eine deutliche Variation in der Restfluktuation zwischen den Apo- und Cordycepin-Mpro-Konformationen.

Gemäß den PC1- und PC2-Projektionen zeigt die Cordycepin-Mpro-Struktur einen weniger kompakten Cluster stabiler Zustände. Die PCA-Analyse zeigt auch, dass die Mpro-Struktur mit Cordycepin ein höheres Maß an internen Bewegungen aufweist als die Apo-Form. Diese Beobachtung zeigt, dass das Apo-Mpro eine höhere Stabilität und Steifigkeit aufweist als die Cordycepin-gebundene Form.

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Die Apo-Mpro-Form zeigte eine etwas stabilere Konformation und war energetisch bevorzugt als der Cordycepin-Mpro-Komplex, während die Projektion der freien Energie bewertet wurde. Alle diese Bewertungen zeigen, dass die Bindung von Cordycepin an SARS-CoV-2 Mpro eine geringfügige Störung seiner Konformation verursacht und seine Aktivität hemmt.

Schlussfolgerungen

Den Studienergebnissen zufolge war Cordycepin ein vielversprechender therapeutischer Kandidat für die weitere Erforschung als antiviraler Wirkstoff. Cordycepin stammt nicht nur aus einer organischen Quelle, sondern weist auch eine zu 50 % zytotoxische Konzentration (CC50) von mehr als 50 µM gegen SARS-CoV-2 auf.

Der CC50 von Cordycepin entsprach dem der am häufigsten verwendeten Referenzarzneimittel wie Lopinavir und Remdesivir. Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC50) von Cordycepin betrug 29 µM, etwa in der Mitte seines CC50. Diese Schlussfolgerung war nicht seltsam, da es sich um ein natürliches Molekül und nicht um eine Droge handelte.

Cordycepin zeigte eine bemerkenswerte Abnahme der SARS-CoV-2-Belastung bei den verschiedenen verwendeten Konzentrationen. Die vorliegenden Ergebnisse müssen anhand relevanter weiter validiert werden in vivo Tiermodelle und andere nachfolgende Verfahren zur Identifizierung eines potenziellen Behandlungsansatzes für COVID-19.

*Wichtiger Hinweis

Vorabdrucke mit Research Square veröffentlichen vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Experten begutachtet wurden und daher nicht als abschließend angesehen werden sollten, die klinische Praxis/gesundheitsbezogenes Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.

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