Ausrichtung auf ein menschliches Protein, um SARS-CoV zu zerquetschen

Bild: Apratoxin S4 (hier gezeigte Struktur) ist in menschlichen Zellen gegen SARS-CoV-2 wirksam und könnte ein panvirales Therapeutikum sein.
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Quelle: Adaptiert von ACS Infectious Diseases 2022, DOI: 10.1021/acsinfecdis.2c00008

Mehr als zwei Jahre nach der COVID-19-Pandemie erkennen die Menschen, dass die „neue Normalität“ wahrscheinlich darin besteht, zu lernen, mit SARS-CoV-2 zu koexistieren. Einige Behandlungen sind verfügbar, aber mit dem Aufkommen neuer Varianten suchen die Forscher nach neuen Strategien. Im ACS-Infektionskrankheitenberichten Wissenschaftler nun, dass Apratoxin S4, ein Arzneimittelkandidat gegen Krebs, der auf ein menschliches Protein abzielt, die Replikation vieler Viren, einschließlich SARS-CoV-2 und Influenza A, beeinträchtigen kann, was eine mögliche panvirale Therapie bietet.

Obwohl es COVID-19-Impfstoffe gibt, sind einige Menschen, die die Impfungen erhalten haben, immer noch an der Krankheit erkrankt, und nur ein Bruchteil der Weltbevölkerung ist geimpft. Das bedeutet, dass noch Behandlungen erforderlich sind, und einige sind jetzt verfügbar, die auf die RNA-Polymerase des Virus abzielen – das Enzym, das es verwendet, um mehr von seiner eigenen RNA in menschlichen Zellen herzustellen. Einige dieser Medikamente, wie Remdesivir, wirken jedoch nur, wenn sie in sehr frühen Stadien verabreicht werden, und können Injektionen erfordern.

Auf der Suche nach neuen Wegen zur Behandlung von COVID-19 haben verschiedene Teams Medikamente überarbeitet, von denen bereits bekannt ist, dass sie andere Krankheiten bekämpfen, eine Strategie namens „Repurposing“. Eine solche Verbindung im präklinischen Stadium ist Apratoxin S4 (Apra S4), ein Molekül auf Basis eines Naturprodukts mit krebsbekämpfender Wirkung. Frühere Studien haben gezeigt, dass Apratoxine auf ein menschliches Protein namens Sec61 abzielen können, das dafür sorgt, dass bestimmte Proteine ​​​​richtig glykosyliert und korrekt gefaltet werden. Da Viren dafür keine eigene Maschinerie haben, kapern sie den Prozess und zwingen menschliche Zellen, funktionsfähige virale Proteine ​​herzustellen. Sec61 ist für die Influenza-A-, HIV- und Dengue-Viren unerlässlich, um eine Infektion zu verursachen. Daher fragten sich Hendrik Luesch und Kollegen, ob Apratoxine ein breit wirksames, panvirales Medikament sein könnten, das auch SARS-CoV-2 bekämpfen könnte.

In Tests mit Affen- und menschlichen Zellen, die SARS-CoV-2 ausgesetzt waren, stellten die Forscher fest, dass die Behandlung mit Apra S4 die Anzahl der infizierten Zellen im Vergleich zur Behandlung mit Remdesivir verringerte. Das Molekül war auch wirksam gegen Influenza-A-, Zika-Virus-, Dengue- und West-Nil-Virus-Infektionen. Weitere Tests ergaben, dass Apra S4 das Eindringen von SARS-CoV-2 in Zellen nicht verhinderte, aber die Menge an viralem Protein reduzierte, das in Zellen produziert und transportiert wurde, insbesondere das Spike-Protein, und die virale RNA-Replikation verringerte. Mit Elektronenmikroskopie beobachtete das Team, dass Apra S4 auch die Bildung neuer Viren weitgehend blockierte, wobei viele Vesikel in SARS-CoV-2-exponierten Affenzellen keine oder nur sehr wenige brandneue Viruspartikel enthielten. Die Forscher sagen, dass weitere Studien erforderlich sind, aber diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Apra S4 und andere Inhibitoren des menschlichen Sec61-Proteins breit wirkende antivirale Mittel sind, die im Kampf gegen zukünftige Pandemien helfen könnten.

Die Autoren würdigen die Finanzierung durch die National Institutes of Health, die Debbie and Sylvia DeSantis Chair Professur, das Verteidigungsministerium, das Dengue Human Immunology Project Consortium, philanthropische Spenden, die JPB Foundation, das Open Philanthropy Project und den Schweizerischen Nationalfonds.

Die vollständige konkurrierende Interessenerklärung der Autoren ist im Papier und auf Anfrage unter [email protected] erhältlich.

Die Zusammenfassung des Papers wird am 29. Juni um 8:00 Uhr Eastern Time hier verfügbar sein: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsinfecdis.2c00008.

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