Als Tumor wachsende Neuroblastomzellen (cyan) und die umgebende Kollagenmatrix (magenta). Die Zellen exprimieren einen Biosensor (JNK-KTR), der die Einzelzell-JNK-Aktivität als Reaktion auf eine Chemotherapie ausliest. Bildnachweis: Max Nobis / Garvan
Das inhärente „Rauschen“ im System der Genexpression beim Tod von Tumorzellen ist ein weiteres Werkzeug, das Krebszellen verwenden, um einer Chemotherapiebehandlung zu widerstehen.
Krebszellen haben eine angeborene Zufälligkeit in ihrer Fähigkeit, auf eine Chemotherapie zu reagieren, die ein weiteres Instrument in ihrem Arsenal ist, um einer Behandlung zu widerstehen, wie neue Forschungsergebnisse unter der Leitung des Garvan Institute of Medical Research zeigen.
Zu verstehen, warum einige Tumorzellen gegen eine Chemotherapie resistent werden, ist eine zentrale Herausforderung in der Krebsforschung, da die Chemotherapie für die meisten Krebsarten immer noch eine Erstlinienbehandlung ist.
Die neue Forschung zeigt, dass Tumorzellen von Neuroblastomen – Krebs, der sich im sympathischen „Kampf-oder-Flucht“-Nervensystem des Körpers entwickelt – zwischen Zuständen wechseln können, in denen sie auf eine Chemotherapie ansprechen oder nicht.
„Wir haben gezeigt, dass es im Prozess des Zelltods „Rauschen“ gibt, was bei Krebszellen bei einer Chemotherapie passiert – und dass dieses inhärente Rauschen oder die Zufälligkeit im System der Genexpression ein wichtiger Aspekt der Chemoresistenz ist“, sagt er Associate Professor David Croucher, Leiter des Network Biology Lab bei Garvan.
Etwa 15 % der Patienten mit Neuroblastom sprechen nicht auf eine Chemotherapie an.
Als Tumor wachsende Neuroblastomzellen (cyan) und die umgebende Kollagenmatrix (magenta). Die Zellen exprimieren einen Biosensor (JNK-KTR), der die Einzelzell-JNK-Aktivität als Reaktion auf eine Chemotherapie ausliest. Bildnachweis: Max Nobis / Garvan
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Genetik nicht für alles verantwortlich ist; andere Regulationsebenen und andere Mechanismen der Tumorprogression können ebenfalls das Ansprechen auf Medikamente unterstützen, also müssen wir sie berücksichtigen“, sagt Dr. Sharissa Latham, Co-Erstautorin der Studie.
Das Team zeigte, dass Neuroblastomzellen, sobald sie einen Zustand der Chemotherapieresistenz erreicht haben, nicht mehr zurückkehren können, was darauf hindeutet, dass es ein kleines Fenster gibt, in dem die Behandlung auf eine Tumorzelle wirken könnte, bevor sie eingeschlossen ist.
„Die Kombination von Chemotherapie mit Medikamenten, die auf dieses Rauschen in Tumoren abzielen, kann die besten Ergebnisse als Erstlinienbehandlung nach der Diagnose erzielen, bevor Tumore einen Widerstandszustand erreichen“, sagt Associate Professor Croucher. Dies stellt das typische Protokoll für klinische Krebsstudien auf den Kopf, bei denen Patienten, die alle anderen Behandlungsoptionen ausgeschöpft haben, eine neue Behandlung verabreicht wird.
Die neue Studie erscheint in der FachzeitschriftWissenschaftliche Fortschritte.
Als Tumor wachsende Neuroblastomzellen (cyan) und die umgebende Kollagenmatrix (magenta). Die Zellen exprimieren einen Biosensor (JNK-KTR), der die Einzelzell-JNK-Aktivität als Reaktion auf eine Chemotherapie ausliest. Bildnachweis: Max Nobis / Garvan
Rauschen im Tumorsystem
Die Forscher verwendeten mathematische Modellierung, um die „Rausch“-Signale in den Bahnen des Zelltods in Neuroblastom-Tumoren einzugrenzen. Sie wandten dies dann auf Zellproben von Patienten an, indem sie mithilfe modernster Bildgebung einzelne Zellen in Massen betrachteten, um die Zellen, die nicht auf die Behandlung ansprachen, visuell zu isolieren.
Sie fanden einen Marker für Resistenz – eine Reihe von Proteinen, die am Prozess des Zelltods beteiligt sind, bekannt als Apoptose.
„Wir wollten herausfinden, was dieser Zufälligkeit zugrunde liegt. Was hat es mit diesen Zellen auf sich und kann irgendetwas manipuliert werden, damit sie reagieren“, sagt Dr. Latham.
Das Team identifizierte bestimmte Klassen zugelassener Medikamente, die mit einer Chemotherapie kombiniert werden könnten, um die Expression der Gene zu stabilisieren, die am Zelltod beteiligt sind, oder indem sie die angeborene Schwelle ändern, die eine Tumorzelle in einen resistenten Zustand bringen kann.
Der nächste Schritt besteht darin, mit der Weiterentwicklung der Arbeit zur klinischen Erprobung zu beginnen.
Referenz: „Memory of stochastic single-cell apoptotic signaling promotes chemoresistance in neuroblastoma“ 3. März 2023, Wissenschaftliche Fortschritte.
DOI: 10.1126/sciadv.abp8314
Diese Forschung wurde vom Cancer Institute NSW, NHMRC, Cancer Council NSW, NBCF und dem Medical Research Future Fund unterstützt.
Associate Professor David Croucher ist Co-Professor an der St. Vincent’s Clinical School, Fakultät für Medizin und Gesundheit, UNSW Sydney. Dr. Sharissa Latham ist Co-Dozentin an der St. Vincent’s Clinical School, Fakultät für Medizin und Gesundheit, UNSW Sydney.
