Da neue Alzheimer-Medikamente immer wieder versagen, verlagern Wissenschaftler den Fokus

Da ein weiteres Alzheimer-Medikament, das auf Plaquebildung im Gehirn abzielt, die Wahrnehmung bei Patienten nicht verbessert, sagen führende Wissenschaftler, dass bei der Suche nach wirksamen Behandlungen für die Krankheit eine bedeutende Veränderung im Gange ist.

Die neue Richtung in der Alzheimer-Forschung – weg von der ausschließlichen Konzentration auf Beta-Amyloid-Plaques hin zu anderen möglichen Ursachen, einschließlich Hirnentzündungen und Erkrankungen im Zusammenhang mit Diabetes – ergibt sich aus zunehmenden Beweisen dafür, dass mehrere Faktoren zur Entwicklung der Krankheit beitragen.

„Es scheint nicht, dass es einen einzigen Superstar-Mechanismus gibt, der die magische Lösung ist“, sagte Dr. Vijay Ramanan, Neurologe an der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota.

Amyloid-Plaques, Proteinklumpen im Gehirn, die lange Zeit als Kennzeichen von Alzheimer galten, werden immer noch als Schlüsselfaktor für die Entwicklung der Krankheit angesehen, aber die Abkehr von Amyloid als alleiniger Ursache ist ein Schwerpunkt dieser Woche Internationale Konferenz der Alzheimer’s Association 2022 in San Diego, wo Spitzenwissenschaftler die neuesten Entdeckungen auf diesem Gebiet veröffentlichen, einschließlich potenzieller neuer Behandlungen für die Krankheit, die betroffen ist mehr als 6 Millionen Amerikaner.

Bis 2050 soll diese Zahl laut einer Schätzung der Alzheimer’s Association auf fast 13 Millionen steigen.

Am Dienstag teilten Forscher von T3D Therapeutics aus North Carolina neue Phase-2-Studiendaten für ein experimentelles Nicht-Amyloid-Medikament namens T3D-959 mit, das darauf abzielt, die bei Alzheimer-Patienten häufig beobachtete Insulinresistenz zu überwinden.

Die Alzheimer-Krankheit wird oft als „Typ-3-Diabetes“ bezeichnet, eine gehirnspezifische Form von Diabetes, die das Ergebnis eines Glukosemangels in den Neuronen des Gehirns ist, sagte John Didsbury, CEO von T3D Therapeutics. Die verringerte Glukose im Gehirn könnte eine Rolle bei der Verringerung des Gedächtnisses und der Denkfähigkeit spielen, sagte er.

T3D-959, sagte er, versucht, diesen „Gehirnhunger“ zu überwinden.

Die auf der Konferenz vorgestellten Studienergebnisse zeigten, dass das Medikament, das auf zwei verschiedene Kernrezeptoren im Gehirn abzielt, die für die Energieerzeugung verantwortlich sind, sicher und gut verträglich zu sein scheint.

Didsbury sagte, das Unternehmen rechne nicht damit, in den nächsten anderthalb Jahren mit einer Phase-3-Studie zu beginnen, die bestimmen würde, wie gut die Behandlung wirkt, und das Medikament sei noch lange nicht in der Nähe, um an Patienten vermarktet zu werden.

Dennoch könnte das Medikament ein „Hoffnungsschimmer“ für Alzheimer-Patienten sein, sagte Didsbury und wies auf den ungedeckten Bedarf an Behandlungen hin, die neben Amyloid auf andere Aspekte der Krankheit abzielen.

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„Eigentlich ist es gerade eine unglaublich aufregende Zeit“, sagte Rebecca Edelmayer, Senior Director for Scientific Engagement bei der Alzheimer’s Association.

Die Amyloid-Hypothese findet keine Behandlungen

Wissenschaftler hatten gehofft, dass Amyloid – das in den letzten drei Jahrzehnten im Mittelpunkt der Alzheimer-Behandlungsforschung stand – der Schlüssel zur Lösung von Alzheimer sein würde. Die Plaque bildet sich um Neuronen – die Zellen, die für das Senden und Empfangen von Signalen vom Gehirn verantwortlich sind – und führt schließlich zu einer Beeinträchtigung des Gedächtnisses und des Denkens bei Patienten.

Die jüngste Kontroverse um Biogens Aducanumab, Vorwürfe der gefälschten Forschung und eine Reihe gescheiterter klinischer Versuche im Laufe der Jahre, die auf Amyloid abzielten, haben einige auf dem Gebiet demoralisiert.

Zuletzt, Das teilte das Pharmaunternehmen Roche mit im Juni, dass sein Amyloid-Targeting-Medikament Crenezumab den kognitiven Rückgang bei Menschen mit einer seltenen genetischen Mutation, die eine früh einsetzende Alzheimer-Krankheit verursacht, nicht verlangsamen oder verhindern konnte. An der Phase-3-Studie, die vom National Institute on Aging unterstützt wurde, nahmen rund 250 Personen teil.

Die Amyloid-Hypothese „hat in letzter Zeit viele Rückschläge erlitten“, sagte Donna Wilcock, stellvertretende Dekanin für Biomedizin an der University of Kentucky. „Die Arzneimittelstudien kommen immer wieder durch und scheitern größtenteils.“

Experten gehen davon aus, dass Diagnose und Behandlung der Krankheit möglicherweise mehrere Mechanismen berücksichtigen müssen.

„Es ist eine Art All-Mann-an-Deck-Situation mit Forschung, um zu versuchen, bessere Diagnose- und Behandlungsoptionen zu identifizieren“, sagte Ramanan.

Ebenfalls in der Entwicklung sind blutbasierte Tests, die das Vorhandensein von Beta-Amyloid-Plaques im Gehirn genau vorhersagen können, sagte Ramanan von der Mayo Clinic. Das würde bedeuten, dass Patienten keine teuren PET-Bildgebungsscans oder schmerzhaften Spinalpunktionen mehr benötigen, und es würde sicherstellen, dass sie in geeignete klinische Studien aufgenommen werden.

„Diese Blutmarker werden derzeit in Forschungsstudien in großem Umfang eingesetzt, und es besteht ziemlicher Optimismus, dass sie in den kommenden Jahren in größerem Umfang in der Klinik eingesetzt werden“, sagte Ramanan.

Kann Sport Alzheimer vorbeugen?

Da es Jahre dauern kann, bis neue pharmazeutische Behandlungen für Patienten verfügbar sind, suchen einige Alzheimer-Forscher mehr nach Früherkennung und Vorbeugung, wie z. B. Bewegung, um den Ausbruch oder das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen.

Daten aus der bisher längsten Phase-3-Studie zu Kognitionsübungen, die am Dienstag auf der Konferenz veröffentlicht wurden, ergaben, dass Bewegung den kognitiven Rückgang bei Alzheimer-Patienten aufhalten kann.

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Dreihundert Patienten in der Studie – von der Alzheimer’s Disease Cooperative Study in Zusammenarbeit mit Wake Forest und dem YMCA – wurden randomisiert 18 Monate lang einem Aerobic-Training mit moderater Intensität oder einem Stretching-, Balance- und Range of Motion-Training unterzogen. Keine der Gruppen zeigte 12-Monats-Rückgänge bei den kognitiven Tests.

Die Daten deuten darauf hin, dass Bewegung „ein Mechanismus zur potenziellen Verringerung des Risikos nicht nur für die Entwicklung von Demenz sein kann“, sondern „ein insgesamt gesunder, ausgewogener Lebensstilansatz zur Risikominderung“, sagte Edelmayer von der Alzheimer’s Association.

Ein wesentlicher Vorteil eines Trainingsprogramms besteht darin, dass Ärzte es Patienten sofort verschreiben können, um ihr Krankheitsrisiko zu verringern, ohne jahrelang auf klinische Arzneimittelstudien warten zu müssen.

Amyloid nicht aufgeben

Während die Forschung außerhalb von Amyloid beschleunigt wird, fordert der ehemalige Wissenschaftler der Food and Drug Administration, Dr. Yaning Wang, jetzt CEO eines Biotech-Unternehmens im klinischen Stadium, die Wissenschaftler auf, die Entwicklung von Medikamenten gegen Amyloid nicht ganz aufzugeben.

Auch Dennis Selkoe, Neurologe an der Harvard Medical School und am Brigham and Women’s Hospital, drängt auf die weitere Entwicklung von Medikamenten, die auf Amyloid abzielen.

Er war Co-Autor eines veröffentlichten Artikels in der Zeitschrift PLOS Biology letzten Monat, in dem festgestellt wurde, dass Amyloid wahrscheinlich immer noch einer von mehreren Faktoren ist, die bei der Entwicklung der Krankheit eine Rolle spielen, und dass klinische Studien, die auf die Plaque abzielen, „mit Fehltritten behaftet“ waren.

Sowohl Wang als auch Selkoe sagten, dass Wissenschaftler gespannt auf Daten von einem anderen Amyloid-Targeting-Medikament warten. von Biogen und Eisaivoraussichtlich im Herbst.

Gleichzeitig fordert Selkoe mehr Forschung zu Behandlungen, die auf verknäulte Tau-Proteine ​​abzielen, die auch häufig bei Alzheimer-Patienten vorkommen, und auf die Aktivierung von Mikroglia, den Immunzellen des zentralen Nervensystems, die bei Gehirnentzündungen eine Rolle spielen.

Tau und Mikroglia scheinen „wichtige zusätzliche Faktoren zu sein, aber sie scheinen durch Amyloid-Akkumulation ausgelöst zu werden“, sagte er.

Er sagte, es sei nur eine Frage der Zeit, bis wir weitere Forschungsentdeckungen sehen, die das Potenzial zur Verlangsamung der Alzheimer-Krankheit zeigen, möglicherweise innerhalb der nächsten ein oder zwei Jahre.

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