Das Alzheimer-Risikogen untergräbt die Isolierung der „Verdrahtung“ des Gehirns

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Zusammenfassung: Wenn Menschen das Alzheimer-assoziierte APOE4-Gen tragen, können Oligodendrozyten keine Fettmoleküle transportieren, um Neuronen zu umhüllen, die Schaltkreisverbindungen im Gehirn herstellen. Dieses Myelindefizit kann zur Pathologie und den Symptomen der Alzheimer-Krankheit beitragen.

Quelle: MIT

Es ist allgemein bekannt, dass das Tragen einer Kopie der APOE4-Genvariante das Alzheimer-Risiko um das Dreifache und zwei Kopien um das Zehnfache erhöht, aber die grundlegenden Gründe dafür und was getan werden kann, um den Patienten zu helfen, sind noch weitgehend unbekannt.

Eine Studie, die von einem MIT-basierten Team am 16. November veröffentlicht wurde Natur liefert einige neue Antworten als Teil einer breiteren Forschungslinie, die die Auswirkungen von APOE4 Zelltyp für Zelltyp im Gehirn gezeigt hat.

Die neue Studie kombiniert Beweise aus postmortalen menschlichen Gehirnen, Labor-basierten menschlichen Gehirnzellkulturen und Alzheimer-Modellmäusen, um zu zeigen, dass wenn Menschen eine oder zwei Kopien von APOE4 haben, anstatt der häufigeren und risikoneutraleren APOE3-Version, Zellen, die als Oligodendrozyten bezeichnet werden Cholesterin falsch verwalten, indem sie das Fettmolekül nicht transportieren, um die lange, rankenartige Axon-„Verdrahtung“ zu umwickeln, die Neuronen projizieren, um Schaltkreisverbindungen im Gehirn herzustellen.

Ein Mangel an dieser Fettisolierung, Myelin genannt, kann einen wesentlichen Beitrag zur Pathologie und zu den Symptomen der Alzheimer-Krankheit leisten, da die Kommunikation zwischen Neuronen ohne ordnungsgemäße Myelinisierung beeinträchtigt ist.

Jüngste Studien der Forschungsgruppe unter der Leitung von Picower-Professor Li-Huei Tsai, Direktor des Picower Institute for Learning and Memory und der Aging Brain Initiative am MIT, haben deutliche Wege gefunden, wie APOE4 den Umgang mit Fettmolekülen oder Lipiden stört Schlüsseltypen von Gehirnzellen, einschließlich Neuronen, Astrozyten und Mikroglia.

Sowohl in der neuen Studie als auch in diesen hat das Team Verbindungen identifiziert, die im Labor erscheinen, um diese unterschiedlichen Probleme zu beheben, was zu potenziellen Behandlungsstrategien auf pharmazeutischer Basis führt.

Die neue Studie erweitert diese Arbeit nicht nur durch die Entdeckung, wie APOE4 die Myelinisierung stört, sondern auch durch die Bereitstellung der ersten systematischen Analyse über die wichtigsten Gehirnzelltypen mithilfe der Einzelkern-RNA-Sequenzierung (snRNAseq), um zu vergleichen, wie sich die Genexpression bei Menschen mit APOE4 im Vergleich zu APOE3 unterscheidet.

„Diese Veröffentlichung zeigt anhand der snRNAseq von postmortalen menschlichen Gehirnen auf genotypspezifische Weise sehr deutlich, dass APOE4 verschiedene Gehirnzelltypen sehr deutlich beeinflusst“, sagte Tsai, Mitglied der Fakultät für Gehirn- und Kognitionswissenschaften des MIT.

„Wir sehen, dass die Konvergenz des Lipidstoffwechsels gestört ist, aber wenn Sie sich genauer ansehen, welche Art von Lipidpfaden in verschiedenen Gehirnzelltypen gestört sind, sind sie alle unterschiedlich.

„Ich glaube, dass die Lipid-Dysregulation diese sehr grundlegende Biologie sein könnte, die einem Großteil der Pathologie zugrunde liegt, die wir beobachten“, sagte sie.

Die Hauptautoren des Papiers sind Joel Blanchard, ein Assistenzprofessor an der Icahn School of Medicine am Mt. Sinai, der seine Arbeit als Postdoc in Tsais MIT-Labor begann, Djuna Von Maydell und Leyla Akay, die Doktoranden in Tsais Labor sind, und Jose Davila Velderrain , Forschungsgruppenleiter am Human Technopole und ehemaliger Postdoc im Labor des Mitautors Manolis Kellis, Informatikprofessor am MIT.

Viele Methoden zur Untersuchung der Myelinisierung

Postmortale menschliche Gehirnproben stammten aus der Religious Orders Study und dem Rush Memory and Aging Project. Die snRNAseq-Ergebnisse des Teams, ein Datensatz, den von Maydell frei zugänglich gemacht hat, umfassen mehr als 160.000 einzelne Zellen von 11 verschiedenen Typen aus dem präfrontalen Kortex von 32 Personen – 12 mit zwei APOE3-Kopien, 12 mit jeweils einer APOE3- und APOE4-Kopie und acht mit zwei APOE4-Kopien.

Die APOE3/3- und APOE3/4-Proben wurden nach Alzheimer-Diagnose, Geschlecht und Alter ausbalanciert. Alle APOE4/4-Träger hatten Alzheimer und 5 von 8 waren weiblich.

Einige Ergebnisse spiegelten die bekannte Alzheimer-Pathologie wider, andere Muster waren jedoch neuartig. Einer zeigte insbesondere, dass APOE4-tragende Oligodendrozyten eine stärkere Expression von Cholesterinsynthesegenen und Störungen des Cholesterintransports aufwiesen. Je mehr APOE4-Kopien die Leute hatten, desto größer war die Wirkung.

Dies war besonders interessant angesichts der Ergebnisse einer früheren Analyse der Labors von Tsai und Kellis aus dem Jahr 2019, die die Alzheimer-Krankheit mit einer verringerten Expression von Myelinisierungsgenen unter Oligodendrozyten in Verbindung brachten.

Unter Verwendung verschiedener Techniken zur direkten Betrachtung des Gewebes stellte das Team fest, dass sich in APOE4-Gehirnen anormale Mengen an Cholesterin in Zellkörpern ansammelten, insbesondere in Oligodendrozyten, aber relativ wenig um neurale Axone herum vorhanden waren.

Um zu verstehen, warum, verwendete das Team von Patienten stammende induzierte pluripotente Stammzellen, um Laborzellkulturen von Oligodendrozyten zu erzeugen, die so konstruiert waren, dass sie sich nur dadurch unterschieden, ob sie APOE4 oder APOE3 hatten.

Wiederum zeigten APOE4-Zellen größere Lipidstörungen. Insbesondere die betroffenen Oligodendrozyten horteten zusätzliches Cholesterin in ihren Körpern, zeigten Anzeichen dafür, dass die zusätzlichen inneren Fette Organellen, die als endoplasmatisches Retikulum bezeichnet werden und eine Rolle beim Cholesterintransport spielen, belasteten, und transportierten tatsächlich weniger Cholesterin zu ihren Membranen.

Später, als sie zusammen mit Neuronen kultiviert wurden, konnten die APOE4-Oligodendrozyten die Neuronen nicht so gut myelinisieren wie APO3-Zellen, unabhängig davon, ob die Neuronen APOE4 oder APOE3 trugen.

Die Schwarzgoldfärbung in postmortalen menschlichen Gehirnproben von drei Personen zeigt eine signifikant geringere Myelinisierung bei Personen, die eine Kopie des Risikogens APOE4 für die Alzheimer-Krankheit tragen. Bildnachweis: Tsai Laboratory/MIT Picower Institute

Das Team beobachtete auch, dass es in postmortalen Gehirnen bei APOE4-Trägern weniger Myelinisierung gab als bei APOE3-Trägern. Beispielsweise waren die Hüllen um Axone, die durch das Corpus callosum (die Struktur, die die Gehirnhälften verbindet) verlaufen, in APOE4-Gehirnen deutlich dünner. Dasselbe galt für Mäuse, die manipuliert wurden, um menschliches APOE4 zu beherbergen, im Vergleich zu solchen, die manipuliert wurden, um APOE3 zu haben.

Ein produktiver Eingriff

Auf der Suche nach einer möglichen Intervention konzentrierte sich das Team auf Medikamente, die den Cholesterinspiegel beeinflussen, darunter Statine (die die Synthese unterdrücken) und Cyclodextrin, das den Cholesterintransport unterstützt. Die Statine halfen nicht, aber die Anwendung von Cyclodextrin auf APOE4-Oligodendrozyten, die in einer Schale kultiviert wurden, reduzierte die Ansammlung von Cholesterin in den Zellen und verbesserte die Myelinisierung in Co-Kulturen mit Neuronen. Darüber hinaus hatte es diese Wirkungen auch bei APOE4-Mäusen.

Schließlich behandelte das Team einige APOE4-Mäuse mit Cyclodextrin, ließ andere unbehandelt und unterzog sie alle zwei verschiedenen Gedächtnistests. Die mit Cyclodextrin behandelten Mäuse schnitten in beiden Tests signifikant besser ab, was auf einen Zusammenhang zwischen verbesserter Myelinisierung und verbesserter Kognition hindeutet.

Tsai sagte, es zeichne sich ein klares Bild ab, in dem ein Eingriff zur Korrektur spezifischer Lipid-Dysregulationen nach Zelltyp möglicherweise dazu beitragen könnte, den Beiträgen von APOE4 zur Alzheimer-Pathologie entgegenzuwirken.

Siehe auch

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„Es ist ermutigend, dass wir einen Weg gefunden haben, die Oligodendrozytenfunktion und Myelinisierung in Labor- und Mausmodellen zu retten“, sagte Tsai. „Aber zusätzlich zu Oligodendrozyten müssen wir möglicherweise auch klinisch wirksame Wege finden, um Mikroglia, Astrozyten und Gefäße zu pflegen, um die Krankheit wirklich zu bekämpfen.“

Zu den weiteren Autoren der Zeitung gehören Hansruedi Mathys, Shawn Davidson, Audrey Effenberger Chi0yu Chen, Kristan Maner-Smith, Ihab Jahhar, Eric Orlund, Michael Bula, Emre Agbas, Ayesha Ng., Xueqiao Jiang, Martin Kahn, Cristina Blanco-Duque, Nicolas Lavoie, Liwang Liu, Ricardo Reyes, Yuan-Talin, Tak Ko, William Ralvenius, David Bennett und Hugh Cam.

Über diese Neuigkeiten aus der Alzheimer-Forschung

Autor: Pressebüro
Quelle: MIT
Kontakt: Pressestelle – MIT
Bild: Das Bild wird dem Tsai Laboratory/MIT Picower Institute zugeschrieben

Ursprüngliche Forschung: Geschlossener Zugang.
APOE4 beeinträchtigt die Myelinisierung über eine Cholesterin-Dysregulation in Oligodendrozyten“ von Li-Huei Tsai et al. Natur


Abstrakt

APOE4 beeinträchtigt die Myelinisierung über eine Cholesterin-Dysregulation in Oligodendrozyten

APOE4 ist der stärkste genetische Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit.

Die Wirkungen von APOE4 auf das menschliche Gehirn sind jedoch noch nicht vollständig verstanden, was die Möglichkeiten zur Entwicklung gezielter Therapeutika für Träger von APOE4 einschränkt APÖ4 und andere Risikofaktoren für die Alzheimer-Krankheit.

Hier erhalten Sie umfassendere Einblicke in die Auswirkungen von APÖ4 Am menschlichen Gehirn führten wir eine Einzelzell-Transkriptomik-Profilierung von postmortalen menschlichen Gehirnen durch APÖ4 Träger im Vergleich zu Nichtträgern.

Das hat sich herausgestellt APÖ4 ist mit weit verbreiteten Veränderungen der Genexpression in allen Zelltypen des menschlichen Gehirns verbunden. In Übereinstimmung mit der biologischen Funktion von APOE veränderte APOE4 signifikant Signalwege, die mit Cholesterin-Homöostase und -Transport verbunden sind.

Wir bestätigen diese Ergebnisse mit histologischen und lipidomischen Analysen des postmortalen menschlichen Gehirns, induzierter pluripotenter Stammzellen und zielgerichteter Ersatzmäuse und zeigen, dass Cholesterin abweichend in Oligodendrozyten abgelagert wird – myelinisierende Zellen, die für die Isolierung und Förderung des Cholesterins verantwortlich sind elektrische Aktivität von Neuronen.

Wir zeigen, dass eine veränderte Cholesterinlokalisierung in der APÖ4 Gehirn fällt mit reduzierter Myelinisierung zusammen. Der pharmakologisch erleichterte Cholesterintransport erhöht die axonale Myelinisierung und verbessert das Lernen und Gedächtnis APÖ4 Mäuse.

Wir stellen einen Einzelzell-Atlas bereit, der die transkriptionellen Wirkungen von APOE4 auf das alternde menschliche Gehirn beschreibt, und stellen eine funktionelle Verbindung zwischen APOE4, Cholesterin, Myelinisierung und Gedächtnis her, die therapeutische Möglichkeiten für die Alzheimer-Krankheit bietet.

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