Der Eisenstatus beeinflusst die Reaktion von Megakaryozyten-Vorläuferzellen aus Nabelschnurblut auf Eltrombopag in vitro. — CAMS-Oxford-Institut

Eltrombopag (ELT) ist ein thrombopoetisches Mittel, das für Immunthrombozytopenie zugelassen ist, und auch ein starker Eisenchelator. Hier fanden wir heraus, dass ELT dosisabhängige gegensätzliche Wirkungen auf die In-vitro-Megakaryopoese zeigte: Niedrige Konzentrationen (≤6 µM, ELT6) stimulierten die Megakaryopoese, aber hohe Konzentrationen (30 µM, ELT30) unterdrückten die Differenzierung und Proliferation von Megakaryozyten (MK). Die unterdrückenden Wirkungen von ELT30 wurden von anderen Eisenchelatoren reproduziert, was die Eisenchelation als wahrscheinlichen Mechanismus unterstützt. Während der MK-Differenzierung waren festgelegte MK-Vorläuferzellen (CD34+/CD41+- und CD34-/CD41+-Zellen) signifikant empfindlicher als undifferenzierte Vorläuferzellen (CD34+/CD41–Zellen) gegenüber den unterdrückenden Wirkungen von ELT30, die sowohl aus einer verringerten Proliferation als auch aus einer erhöhten Apoptose resultierten. Die antiproliferativen Wirkungen von ELT30 wurden durch erhöhtes Eisen in der Kultur umgekehrt, ebenso wie die proapoptotischen Wirkungen, wenn die Exposition gegenüber ELT30 kurz war. Da engagierte MK-Vorläufer die höchste Proliferationsrate und die höchste Empfindlichkeit gegenüber Eisenchelation aufwiesen, testeten wir, ob ihr Eisenstatus ihre Reaktion auf ELT während der schnellen Zellexpansion beeinflusste. In diesen Studien reduzierte Eisenmangel die Proliferation von CD41+-Zellen als Reaktion auf alle ELT-Konzentrationen. Ein schwerer Eisenmangel reduzierte auch die Anzahl von MKs, die als Reaktion auf hohe Thrombopoietin-Konzentrationen erzeugt wurden, um etwa 50 % im Vergleich zu Kulturen mit Eisenüberschuss. Unsere Ergebnisse stützen die Hypothese, dass Eisenmangel zwar bestimmte Zellen und Schritte in der Megakaryopoese stimulieren kann, aber auch die Proliferation engagierter MK-Vorläufer einschränken kann, wobei die Schwere des Eisenmangels und der Grad der thrombopoetischen Stimulation die endgültige Leistung beeinflussen. Weitere Studien sind erforderlich, um zu klären, wie Megakaryopoese, Eisenmangel und ELT-Stimulation klinisch zusammenhängen.

siehe auch  Schübe von Gicht im Zusammenhang mit Herzinfarkt und Schlaganfall

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