Ein Forscherteam des College of Veterinary Medicine der Michigan State University hat eine Entdeckung gemacht, die Auswirkungen auf therapeutische Gen-Editing-Strategien, Krebsdiagnostik und -therapien und andere Fortschritte in der Biotechnologie haben könnte.
Kathy Meek, Professorin am College of Veterinary Medicine, und Mitarbeiter der Cambridge University und der National Institutes of Health haben einen bisher unbekannten Aspekt aufgedeckt, wie DNA-Doppelstrangbrüche repariert werden.
Eine große Proteinkinase namens DNA-PK startet den DNA-Reparaturprozess; in ihrem neuen Bericht werden zwei unterschiedliche DNA-PK-Proteinkomplexe charakterisiert, von denen jeder eine spezifische Rolle bei der DNA-Reparatur hat, die der andere nicht übernehmen kann.
“Ich bekomme immer noch Schüttelfrost”, sagt Meek. “Ich glaube nicht, dass das irgendjemand vorhergesagt hätte.”
Meeks Ergebnisse sind veröffentlicht in Molekulare Zelle,eine einflussreiche Zeitschrift, die zentrale zelluläre Prozesse wie die DNA-Reparatur abdeckt.
Wie DNA-Doppelstrangbrüche repariert werden
Die DNA, der Bauplan des Lebens, hat die Form einer Spirale; DNA ist jedoch überraschend leicht zu beschädigen. Ultraviolettes Licht zum Beispiel und viele Krebstherapien, einschließlich ionisierender Strahlung und anderer spezifischer Medikamente, können alle die DNA schädigen. Manchmal bricht nur einer der beiden Stränge. Da die DNA immer noch vom zweiten Strang zusammengehalten wird, können Zellen die DNA ziemlich leicht reparieren – die Zellen kopieren einfach die Informationen vom zweiten Strang.
Es ist für Zellen schwieriger, DNA-Schäden zu reparieren, wenn beide Stränge gebrochen sind. Informationen in Form von Nukleotiden können verloren gehen und müssen wieder hinzugefügt werden, bevor die DNA-Enden wieder zusammengefügt werden. Weist eine Zelle mehrere DNA-Doppelstrangbrüche auf, können die DNA-Enden mit dem falschen Partner verbunden werden. Diese Art von Fehler wird oft mit vielen Arten von Krebs in Verbindung gebracht.
Doppelstrangbrüche können auch schwieriger zu reparieren sein, wenn DNA-schädigende Mittel chemische Modifikationen an den DNA-Enden verursachen. Beschädigte DNA-Enden werden oft als “schmutzige” Enden bezeichnet.
DNA-PK kann auf zwei Arten helfen, DNA-Doppelstrangbrüche zu reparieren. Bei Brüchen mit fehlenden Informationen kann es auf Enzyme abzielen, die fehlende Nukleotide auffüllen können – ähnlich wie Nadel und Faden, die die DNA wieder zusammenfügen. Für “schmutzige” Enden rekrutiert DNA-PK Enzyme, die die beschädigte DNA abschneiden können, damit die Enden wieder verbunden werden können.
So viel war bereits bekannt, aber eine Schlüsselfrage blieb in der wissenschaftlichen Literatur unbeantwortet – bis jetzt: Woher weiß die DNA-PK, ob sie an einem Doppelstrangbruch Enden auffüllen oder abschneiden soll?
Entdeckung zweier DNA-PK-Komplexe: Auffüllen und abschneiden
Meeks Team und ihre Mitarbeiter haben zuvor Strukturstudien veröffentlicht, die zwei verschiedene DNA-PK-Komplexe, sogenannte Dimere, enthüllten. Während viele Molekulargenetiker bereits vermuteten, dass DNA-PK hilft, die DNA-Enden während des Wiederverbindungsprozesses zusammenzuhalten, fragten sich viele, warum es zwei Dimere statt nur eines geben würde.
In ihrer neuen Studie entdeckten Meek und ihre Mitarbeiter, dass die beiden unterschiedlichen DNA-PK-Dimere unterschiedliche Funktionen haben; Ein Komplex rekrutiert Enzyme, die verlorene Informationen ergänzen, während der andere Schneidenzyme aktiviert, die „schmutzige“ Enden entfernen. Das Team entdeckte auch, dass die Reparaturwirksamkeit vom Gleichgewicht zwischen den beiden Dimeren abhängt.
