Die Entschlüsselung einer neuen Signalkaskade gibt Aufschluss darüber, wie Mutationen im Stoffwechsel dazu führen, dass normale Zellen krebsartig werden. – ScienceDaily

Forscher haben eine Signalkaskade entschlüsselt, durch die angeborene Stoffwechselstörungen tödliche neuroendokrine Tumore in den Nebennieren hervorrufen. Diese Entdeckung erklärt, wie ein beeinträchtigter Stoffwechsel aufgrund von Mutationen in einem Schlüsselenzym namens Succinat-Dehydrogenase B einen normalen bioenergetischen Wahrnehmungsmechanismus deaktiviert und Zellen dazu veranlasst, sich unkontrolliert zu teilen.

Diese Erklärung, wie sich Krebszellen trotz einer weniger effizienten Energieproduktion teilen, eröffnet neue Möglichkeiten zur Behandlung dieser und anderer Krebsarten. Das Phänomen der unkontrollierten Teilung von Krebszellen – während sie fast unerklärlicherweise in einen gestörten Stoffwechselzustand übergehen – wurde Warburg-Effekt genannt, zu Ehren von Otto Warburg, Ph.D., MD, der ihn vor fast 100 Jahren erstmals beschrieb und gewann den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin im Jahr 1931. Weitere Aspekte des Phänomens im Zusammenhang mit Hypoxie wurden bekanntermaßen im Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2019 beschrieben, der an William Kaelin Jr., MD, und Kollegen verliehen wurde.

Jetzt ist eine neue Studie im Fachblatt erschienen Zellberichte und unter der Leitung von Forschern der University of Alabama in Birmingham, zeigt, wie Succinat, einer der ungenutzten Metaboliten der fehlerhaften Energieproduktion, eine zweite Kette von Protein-zu-Protein-Wechselwirkungen auslöst, die einen Schlüsselmechanismus ausschaltet, der die Energieerfassung während der Ruhephase einer Zelle koordiniert Zustand. Auskunftlgedessen verlassen die Zellen ihren normalen Zustand und rufen eine abweichende Zellzyklusaktivität hervor, die für Krebszellen charakteristisch ist.

„Bedeutenderweise hat die Entdeckung dieser neuen Kaskade mehrere neue potenzielle Angriffspunkte für Krebsmedikamente aufgedeckt“, sagten James Bibb, Ph.D. von der UAB, und die Erstautorin Priyanka Gupta, Ph.D. Die Studie hat auch ein neues Tiermodell für diese Form von neuroendokrinem Krebs hervorgebracht, das zum Testen neuer Behandlungen verwendet werden kann, einschließlich der präklinischen Demonstration wirksamer experimenteller Krebsbehandlungen.

“Dieses Papier stellt einen großen Fortschritt in unserem Verständnis dieser widerspenstigen Form von Krebs dar”, sagte Bibb. “Es verbessert auch unser Verständnis darüber, wie Veränderungen im Stoffwechsel Krebs antreiben, und wird uns hoffentlich ermöglichen, wirksamere Behandlungen vorzustellen.” Bibb ist Professor an der Abteilung für Chirurgie der UAB und Gupta ist Forschungswissenschaftlerin am O’Neal Comprehensive Cancer Center der UAB.

Die Schritte, wie Succinat eine Kaskade von Protein-zu-Protein-Wechselwirkungen auslöst, die einen wichtigen Energieerfassungsmechanismus ausschalten und Krebs verursachen, werden in dieser multiinstitutionellen Studie detailliert beschrieben. Die Forscher verwendeten moderne Zellbiologie, um zu zeigen, wie der Aufbau von Succinat zum Verlust der Kontrolle über Kalzium und zur Aktivierung von Proteasen führt, gefolgt von Veränderungen in der Aktivität einer Reihe von Proteinkinasen, die intrazelluläre Signalnetzwerke vermitteln. Im Zentrum dieses krebserregenden Prozesses wird ein als AMP-Kinase bekanntes Protein inaktiviert, sodass es niedrige Energieniveaus nicht mehr wahrnehmen und diese Auskunftrmationen an Prozesse weitergeben kann, die die Zellproliferation blockieren. Das Ergebnis ist eine standardmäßige Freisetzung von Kontrollpunkten des Zellzyklus, was zu einer unkontrollierten Zellproliferation führt.

Geschichte Quelle:

Materialien zur Verfügung gestellt von Universität von Alabama in Birmingham. Original geschrieben von Jeff Hansen. Hinweis: Inhalt kann für Stil und Länge bearbeitet werden.

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