Die Forschung zeigt einen neuen Behandlungsweg für pädiatrische hochgradige Gliome auf, die eine genetische Mutation beherbergen

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Forscher an der Das Rogel Cancer Center der University of Michigan hat einen neuartigen Behandlungsansatz für eine aggressive Art von pädiatrischem Hirntumor identifiziert, bei dem Therapien verwendet werden, die bereits zur Behandlung von Krebs zugelassen sind.

„Unsere Ergebnisse haben ein unmittelbares translationales Potenzial, was sehr aufregend ist“, sagte die leitende Studienautorin Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Collegiate Professor of Neurosurgery und Professor of Cell and Developmental Biology an der Michigan Medicine.

Das Team entwickelte ein Mausmodell eines pädiatrischen Glioms mit einer Histonmutation namens H3.3-G34. Die Mutation wird bei etwa der Hälfte der Kinder mit Hirntumoren beobachtet. Das Mausmodell ermöglichte es den Forschern, die Biologie des Tumors in Gegenwart eines funktionierenden Immunsystems zu untersuchen, was vielversprechende Aussichten für ein langfristiges Überleben aufzeigte.

Tumore mit der H3.3-Mutation haben einen Defekt bei der DNA-Reparatur. Dies bedeutet, dass die Tumore besser auf eine Strahlentherapie ansprechen, eine Behandlung, die durch Schädigung der DNA wirkt. In Kombination mit einer Operation ist die Bestrahlung die Standardtherapie für pädiatrische hochgradige Gliome.

Der Befund legte auch nahe, den Effekt zu synergieren, indem Strahlung mit einem niedermolekularen Inhibitor gepaart wird, der die Reaktion auf DNA-Schäden noch weiter beeinträchtigt. Sie testeten dies sowohl in menschlichen Zellkulturen als auch in Mäusen mit Pamiparib, einem PARP-Hemmer, der nachweislich die Blut-Hirn-Schranke überwindet.

„Wenn wir kleine Moleküle, die die DNA-Reparatur hemmen, mit Strahlentherapie kombinieren, wird die Bestrahlung viel effektiver. Wir haben festgestellt, dass dieser Ansatz nicht nur das mittlere Überleben von Mäusen verbessert, sondern uns auch Langzeitüberlebende beschert hat“, sagte Santiago Haase, Ph.D ., ein Postdoktorand im Castro-Löwenstein-Labor. Haase ist Erstautor des Papiers, veröffentlicht in der Zeitschrift für klinische Untersuchung.

Als die Forscher den Mäusen, die die Kombinationsbehandlung erhalten hatten und langfristig überlebten, einen anderen Tumor injizierten, konnten 80 % der Mäuse den neuen Tumor ohne zusätzliche Behandlung eliminieren. Dies deutet auf ein Immungedächtnis hin, das sich als entscheidend für die Verhinderung eines Wiederauftretens von Krebs erweisen könnte.

Das ist entscheidend. Dieser spezielle Tumor kann oft durch eine Operation entfernt werden. Doch rund ein Jahr später kommt der Tumor zurück – und das bringt den Patienten um. Durch die Kombination von Strahlung mit einem kleinen Molekül, das die DNA-Reparatur hemmt, eliminieren wir nicht nur die primäre Tumormasse, sondern nutzen auch das immunologische Gedächtnis, um diese Tiere vor einem Wiederauftreten des Tumors zu schützen. Das ist eine wichtige Überlegung.

Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Collegiate Professorin für Neurochirurgie und Professorin für Zell- und Entwicklungsbiologie an der Michigan Medicine

Eine frühere klinische Studie testete einen anderen PARP-Hemmer bei pädiatrischem hochgradigem Gliom, wurde jedoch aufgrund des schlechten Ansprechens abgebrochen. Die Forscher untersuchten den verwendeten Inhibitor Veliparib und stellten fest, dass er beim Überwinden der Blut-Hirn-Schranke nicht so effektiv war wie Pamiparib. Außerdem war es nicht so effektiv bei der Abtötung der Tumorzellen. Bei Tests im Tiermodell ergab sich in Kombination mit Bestrahlung kein Überlebensvorteil. Die Studie wählte auch keine Patienten basierend auf genetischen Mutationen aus.

„Dies ist ein schönes Beispiel dafür, wie Präzisionsmedizin funktionieren kann. Wenn wir das molekulare Profil von Tumoren erstellen können, kann uns das zeigen, welche Therapie wir in Bezug auf die Mutationen, die die Tumorzellen beherbergen, anwenden müssen. Eine Größe passt nicht für alle.“ sagte Pedro Lowenstein, MD, Ph.D., Richard C. Schneider Collegiate Professor für Neurochirurgie und Professor für Zell- und Entwicklungsbiologie an der Michigan Medicine.

Die Forscher gingen noch einen Schritt weiter und beobachteten auch DNA-Stücke außerhalb des Zellkerns im Zytoplasma, ein ungewöhnliches Phänomen, das auf eine Virusinfektion oder Zellschädigung hindeutet. Dabei fanden sie heraus, dass DNA im Zytoplasma einen Signalweg namens STING stimuliert, der als Alarmglocke für das Immunsystem fungiert und signalisiert, dass etwas nicht stimmt.

„Der STING-Signalweg wurde in diesen Tumorzellen aktiviert, was auf einen weiteren neuen therapeutischen Ansatz hindeutet, mit dem wir diese Tumoren behandeln können, die den STING-Signalweg blockieren“, sagte Castro.

Die Kombination eines STING-Agonisten mit Bestrahlung führte bei 60 % der behandelten Mäuse zu einem langfristigen Überleben und einem immunologischen Gedächtnis.

Die H3.3-Mutation wird routinemäßig bei pädiatrischen Krebspatienten untersucht. Darüber hinaus sind alle getesteten Therapien bereits von der FDA zugelassen. Die Forscher arbeiten derzeit daran, ihre Ergebnisse in zwei klinische Studien umzusetzen, eine zum Testen von Pamiparib mit Bestrahlung und die andere mit einem STING-Agonisten mit Bestrahlung.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Haase, S., et al. (2022) h3.3-G34 Mutationen beeinträchtigen die DNA-Reparatur und fördern die cGAS/STING-vermittelte Immunantwort in pädiatrischen hochgradigen Gliommodellen. Zeitschrift für klinische Untersuchung. doi.org/10.1172/JCI154229.

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