Die Forschung zu genetischen Herzerkrankungen deckt neue Mechanismen für Herzinsuffizienz auf

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Forschungen zu genetischen Herzerkrankungen haben einen neuen und unerwarteten Mechanismus für Herzinsuffizienz entdeckt. Diese wegweisende Entdeckung fand eine Korrelation zwischen der Verklumpung von RNA-bindenden Proteinen, die lange Zeit mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung standen, und den Proteinaggregaten, die im Herzgewebe von Patienten mit RBM20-dilatierter Kardiomyopathie gefunden wurden.

Die dilatative Kardiomyopathie ist eine Erkrankung des Herzmuskels, die es dem Herzen erschwert, Blut in den Rest des Körpers zu pumpen. Vor einem Jahrzehnt führte Dr. Timothy Olson, ein pädiatrischer Kardiologe an der Mayo Clinic, die Krankheit auf eine genetische Mutation in einem Gen namens RBM20 zurück.

Im Gegensatz zu den meisten Herzerkrankungen kann diese Form der Kardiomyopathie Patienten bereits im jungen Erwachsenenalter betreffen und sie haben ein besonders hohes Risiko für einen plötzlichen Herztod.

In den letzten zehn Jahren wurde die Herzinsuffizienz bei RBM20-Kardiomyopathie auf Anomalien beim Spleißen von Genen für Proteine ​​zurückgeführt, die die Herzkontraktion unterstützen.

Die neue Entdeckung findet jedoch einen anderen Weg, wie mutiertes RBM20 Herzmuskelzellen schädigt: durch eine Ansammlung von pathologischen Ribonukleoprotein-Granulaten, die alles in den Zellen beeinflussen und zu einer neuen Form der Krankheit führen.

Es ist wichtig zu wissen, dass es Kinder und junge Erwachsene gibt, die aufgrund dieser genauen Mutation an Herzversagen leiden. Wir haben diese Erkenntnisse zurück ins Labor gebracht und Zellkulturen entwickelt, um neue Therapeutika zu testen. Die Zukunft dieser Forschung konzentriert sich darauf, Entdeckungen aus dem Labor in klinische Studien zu verlagern, um unseren Patienten neue Therapien zur Verfügung zu stellen. Diese Forschung ist ein sehr wichtiger katalytischer Schritt, um dies zu erreichen. “

Tim Nelson, MD, PhD, Studienleiter und Direktor, Todd und Karen Wanek Familienprogramm für das hypoplastische Linksherzsyndrom, Mayo Clinic

Mit Hilfe der Gen-Editing-Technologie erstellte Dr. Nelsons Team das erste große Tiermodell, das alle typischen klinischen Anzeichen und Symptome einer menschlichen Herzinsuffizienz zeigt: ein Schwein, das mit dem menschlichen Gen für eine dilatative RBM20-Kardiomyopathie geboren wurde.

Dieses Modell ermöglichte es ihnen, die Entwicklung von Herzerkrankungen beim Tier innerhalb weniger Monate zu untersuchen. Es dauert 20 Jahre oder länger, bis die Krankheit beim Menschen fortschreitet.

Ein einfacher Färbetest, der an Schweineherzgewebeproben durchgeführt wurde, entdeckte Klumpen voller RNA-bindendes Protein. Archivierte Gewebeproben aus Dr. Olsons RBM20-Gewebe mit dilatativer Kardiomyopathie beim Menschen bestätigten diese Entdeckung.

Sie wurden ebenfalls mit dem gleichen Proteingranulat geflutet. Dies unterstützt ein neues Konzept, dass RBM20 über das durch die Genmutation verursachte Spleißen hinaus eine RNA-bindende Proteinkörnchenkrankheit ist, die Krankheiten wie Lou Gehrig-Krankheit oder Amyotrophe Lateralsklerose und Alzheimer-Krankheit ähnelt.

“Meines Wissens wurde diese Überladung von Proteinkörnchen in Zellen bisher nur im Gehirn oder Rückenmark und bei einigen sehr seltenen Skelettmuskelerkrankungen beobachtet. Jetzt haben wir sie im Herzen gefunden, einem großen Organ, das viel zugänglicher ist Wir können vor allem Therapien untersuchen und entwickeln, um die Bildung dieser toxischen Körnchen zu Beginn des Lebens zu verhindern, anstatt 50 Jahre oder länger auf das klinische Auftreten einer degenerativen Krankheit zu warten. Dies ist ein großer Vorteil Dies sollte die Wirkstoffentdeckung bei degenerativen Erkrankungen des Herzens und des Nervensystems des Ribonukleoprotein-Granulats beschleunigen “, sagt Dr. Jay Schneider, Kardiologe und Erstautor der Studie in der Mayo-Klinik.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Schneider, J. W., et al. (2020) Dysregulierte Ribonukleoprotein-Granulate fördern die Kardiomyopathie bei Schweinen, die mit dem RBM20-Gen bearbeitet wurden. Naturmedizin. doi.org/10.1038/s41591-020-1087-x.

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