Die Jagd nach besseren Covid-Medikamenten

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Antivirale Medikamente wie Remdesivir, Molnupiravir und Paxlovid haben zweifellos Leben gerettet und das durch Covid-19 verursachte Leiden gelindert, seit sie im Herbst 2020 eingeführt wurden.

Aber sie sind alles andere als perfekt, wie die jüngsten Erfahrungen von Präsident Joe Biden zeigen. Nach der Behandlung mit Paxlovid erholte sich seine Covid-Infektion, obwohl seine Symptome mild waren.

Da die Pandemie keine Anzeichen einer Verlangsamung zeigt, beschleunigt sich die Jagd nach der nächsten Generation von Covid-Behandlungen. Pfizer und Merck – die Hersteller von Paxlovid bzw. Molnupiravir – haben bereits potenzielle Wirkstoffkandidaten, die besser wirken oder einfacher einzunehmen sind. in ihren Entwicklungspipelines. Und auch viele kleinere Biotech-Unternehmen gehen ins Rennen. Dazu gehören Enanta Pharmaceuticals, die Anfang dieses Monats berichteten über eine erfolgreiche klinische Studie der Phase I seines experimentellen Covid-Medikaments. In der Zwischenzeit, sagte die Biden-Administration im Juni dass geplant war, mehr als 3 Milliarden US-Dollar auszugeben, um die Suche nach besseren antiviralen Medikamenten zu beschleunigen.

„Ich denke, das technische Wort zu beschreiben [the current covid] Medikamente wären suboptimal“, sagte Luis Schang, Virologe an der Cornell University. Die Medikamente, die alle aus Virostatika stammen, die vor der Existenz von SARS-CoV-2 entwickelt wurden, seien ein erster guter Versuch gewesen, das Virus im Körper zurückzuschlagen, sagte er, „aber sie alle haben Einschränkungen.“

Aber in der Geschichte der antiviralen Medikamente sind weniger als perfekte erste Stiche die Norm, sagten Experten und zogen Parallelen zu den Bemühungen, wirksame Behandlungen für Erkrankungen wie HIV und Hepatitis C zu entwickeln.

„Um ehrlich zu sein, war das erste Medikament, das wir gegen HIV einsetzten, miserabel“, sagte Schang. AZT, das erstmals 1987 zugelassen wurde, verursachte schwerwiegende Nebenwirkungen, und seine Wirksamkeit ließ schnell – manchmal innerhalb weniger Tage – nach, als das Virus Resistenzen entwickelte. Es dauerte fast ein Jahrzehnt der Forschung, bis Wissenschaftler 1996 eine bahnbrechende Dreifachtherapie entwickelten, die mehrere antivirale Medikamente zur Bekämpfung von Resistenzen kombinierte. Aber die Regime beinhalteten eine komplizierte Dosierung und schwerwiegende Nebenwirkungen, die ihre Verwendung behinderten. Mittlerweile gibt es mehr als 30 antivirale Medikamente gegen HIV, und es ist möglich, die Erkrankung mit nur einer Pille pro Tag zu behandeln.

Diese Medikamente der ersten Generation waren besser als nichts, aber es bedurfte jahrelanger Forschung, um bessere Optionen zu finden. „Als die Medikamente der zweiten, dritten und vierten Generation entwickelt wurden, wurden die Medikamente wirksamer, hatten weniger Nebenwirkungen und können seltener verabreicht werden“, sagte Sara Cherry, Immunologin an der Perelman School of Medicine an der Universität von Pennsylvania. „Es spricht wirklich für die Tatsache, dass jede Entwicklung eines neuen Medikaments dazu beitragen kann, all die Dinge zu mildern, die an der ersten Generation unvollkommen waren.“

Seit den frühesten Tagen der Pandemie haben Forscher und Pharmaunternehmen vermutet, dass die ersten auf den Markt kommenden Covid-Medikamente nicht das letzte Wort zur Behandlung der Krankheit sein würden.

Wenn klinische Studiendaten zeigten, dass Remdesivir das erste wirksame Coronavirus-Medikament ist, Anthony Fauci, Bidens medizinischer Berater und Leiter des Nationalen Instituts für Allergien und Infektionskrankheiten seit 1984, warnte, dass dies erst der Anfang sei, und reflektierte seine Beteiligung an der frühen HIV-Medikamentenforschung. „Das war nicht das Endspiel, denn darauf aufbauend hatten wir jedes Jahr, nachdem wir uns immer besser geschlagen hatten, bessere Medikamente des gleichen Typs und wir hatten Medikamente gegen unterschiedliche Ziele“, sagte Fauci.

Die Covid-Antivirenmittel der zweiten Generation, die der Zulassung am nächsten sind, werden wahrscheinlich auf ähnliche Aspekte des Coronavirus abzielen wie bestehende Medikamente, aber besser. Berichten zufolge arbeitet Pfizer an einer verbesserten Version von Paxlovid, die es weniger problematisch für Menschen machen würde, die andere Medikamente einnehmen, und das japanische Unternehmen Shionogi hat ein einmal täglich einzunehmendes Medikament entwickelt, das ähnlich wie Paxlovid wirkt (das mehrmals täglich eingenommen werden muss). , die innerhalb von Monaten genehmigt werden könnte. Eine Infusion von Forschungsgeldern in ein lange vernachlässigtes Gebiet befeuert das Experimentieren, wobei viele Labore neue Wege entwickeln, um SARS-CoV-2 zu stoppen, von denen einige gegen viele andere Viren wirken könnten.

„Ich denke, dass wir in Zukunft mehr Medikamente gegen ähnliche Ziele haben werden, wir werden Medikamente gegen neue Ziele haben. Und hoffentlich werden wir in Zukunft Kombinationen haben, die das Virus wirklich zuschlagen werden “, sagte Cherry.

Viele Möglichkeiten, einen Virus zu stoppen

Viren sind kaum mehr als verknäulte Stränge genetischen Materials (RNA im Fall von SARS-CoV-2), die in einer Proteinhülle eingeschlossen sind. Sie haben nicht die Fähigkeit, sich selbst zu reproduzieren und entführen stattdessen die Maschinerie ihrer Wirte, um sich selbst zu kopieren.

Antivirale Medikamente sollen diesen Prozess verhindern. „Viren, die sich nicht vermehren, verursachen normalerweise keine akute Krankheit“, sagte Jeffrey Glenn, Gastroenterologe und Molekularvirologe an der Stanford University. „Also wollen wir in ihre Fähigkeit eingreifen, sich selbst zu reproduzieren.“

Die meisten existierenden antiviralen Medikamente für jede Krankheit zielen darauf ab, etwas am Virus selbst zu stören. Viele zielen auf virale Polymerasen ab, die Proteine, die Viren verwenden, um Kopien ihres genetischen Materials zu erstellen, sobald sie einen Wirt infizieren. Remdesivir zum Beispiel ahmt das genetische Material des Coronavirus nach und stoppt die Replikation. Ein weiteres häufiges Ziel sind virale Proteasen, Enzyme, die ein Virus benötigt, um Proteine ​​herzustellen, die mehr Viren produzieren. Der Wirkstoff in Paxlovid, das aus zwei Medikamenten besteht, hemmt ein Schlüsselenzym, das zur Herstellung dieser Replikationsmaschinerie benötigt wird. Der andere Inhaltsstoff verlangsamt den Metabolismus des Wirkstoffs im Körper und hilft ihm, länger zu wirken.

„In der Zellkultur funktionieren diese alle recht gut, um Virusinfektionen zu blockieren“, sagte Cherry. „Aber wenn man in einen Organismus eindringt, gibt es viel mehr Komplikationen“, sagte sie. Unser Körper kann ein Medikament zu schnell abbauen, um genügend Viren zu beseitigen, oder das Medikament erreicht möglicherweise nicht die maximale Konzentration in der Lunge oder den Atemwegen, wo die Virusreplikation stattfindet. Mit möglicherweise Milliarden von viralen Partikeln zu bekämpfen, ist es wirklich wichtig, diese Konzentration richtig zu machen, sagte Cherry, und es kann einige Zeit dauern, bis sie perfekt ist.

Unvollkommene einzelne Virostatika können auch die Entwicklung arzneimittelresistenter Virenstämme fördern. Indem anfällige Stämme in einer infizierten Person niedergeschlagen werden, kann das antivirale Mittel resistenten Stämmen ein Bein nach oben geben, sodass sie in dieser Person gedeihen und sich ausbreiten können. „Die einzelnen Medikamente, die ursprünglich gegen HIV eingesetzt wurden, entwickelten im Allgemeinen schnell Resistenzen“, sagte Matthew Frieman, ein Coronavirus-Forscher an der University of Maryland. „Erst als sie anfingen, zwei und drei und vier Medikamente miteinander zu kombinieren, diese Medikamentencocktails, erfuhren die Wissenschaftler, dass dies viel effizienter funktioniert.“

Die Kombination mehrerer antiviraler Medikamente macht es einem Virus viel schwerer, Resistenzen zu entwickeln, da es in verschiedenen Stadien des Replikationszyklus aus vielen verschiedenen Blickwinkeln getroffen wird, sagte Frieman. Die Strategie ist oft auch einfach effektiver. „Indem Sie es in mehreren Phasen des Lebenszyklus treffen, können Sie die Wirkung jedes dieser Medikamente individuell verbessern“, sagte er. „Sie können im Allgemeinen auch weniger von jedem Medikament verwenden, was die Nebenwirkungen verringern kann.“

Die Identifizierung von Medikamenten, die möglicherweise zusammenarbeiten, ist ein entscheidender Schritt, und Wissenschaftler haben bereits damit begonnen, verschiedene Kombinationen im Labor zu testen. „Der andere Teil ist die Kombination von Medikamenten, die von verschiedenen Unternehmen entwickelt wurden“, sagte Frieman. „Es wird eine Frage von Geld und Patentrechten, was schwierig sein kann.“ Insgesamt kann der Prozess der Entwicklung einer Kombinationstherapie viele Jahre dauern, sagte er.

Es gibt derzeit keine Versuche im Gange Paxlovid wird mit anderen Medikamenten getestet, und einige Experten befürchten, dass die Kombination von Molnupiravir, das durch die Einführung von Mutationen in das genetische Material von SARS-CoV-2 wirkt, resistente Stämme hervorbringen könnte. Folglich müssen möglicherweise mehr antivirale Medikamente entwickelt werden, bevor Kombinationstherapien online gehen. Glücklicherweise suchen Wissenschaftler in der antiviralen Forschung in einem beispiellosen Ausmaß nach neuen Zielen.

Suche nach neuen Zielen

Die meisten antiviralen Medikamente für jeden Zustand zielen auf zwei Schlüsselfaktoren der viralen Replikation ab, Polymerasen und Proteasen. „Ich erwarte die nächste Generation [of covid antivirals] wird von optimierten Protease- und Polymerase-Inhibitoren stammen“, sagte Schang. Einige Versionen, die einfacher einzunehmen sind und weniger Arzneimittelwechselwirkungen haben, könnten innerhalb von Monaten zugelassen werden. Aber viele Wissenschaftler beginnen, über diese Ziele hinauszudenken.

„Antivirale Therapien sind stark auf Protease- und Polymerase-Inhibitoren ausgerichtet“, sagte Schang, „und das hat zu einer relativen Knappheit an chemischen Gerüsten geführt, von denen bekannt ist, dass sie antivirale Aktivität aufweisen. Das ist eine große Einschränkung für die Zukunft. Wir brauchen mehr chemische Vielfalt.“

Es gibt viele Möglichkeiten, der Virusreplikation einen Strich durch die Rechnung zu machen. Bevor sich beispielsweise ein Virus replizieren kann, muss seine virale RNA durch Enzyme namens Helikasen entwunden werden. „Es gibt viele Programme, die versuchen, Helikase-Inhibitoren gegen SARS-CoV-2 zu entwickeln“, sagte Cherry. Andere Wissenschaftler arbeiten an Möglichkeiten, Risse in der Rüstung des Coronavirus zu erzeugen, indem sie Virostatika entwickeln, die die Proteinhülle sprengen, die virales genetisches Material umhüllt.

Andere Forscher versuchen, Medikamente zu entwickeln, die Viren die Möglichkeit nehmen, unsere Zellen an sich zu reißen, indem sie sich an Teile menschlicher Zellen binden, die das Virus entführt, um einzudringen, oder den Zugang zu menschlichen Zellkomponenten blockieren, die das Virus zur Reproduktion benötigt.

Der Ansatz ist relativ neu, und nur wenige Medikamente verwenden ihn, aber sogenannte wirtsgerichtete antivirale Medikamente könnten Vorteile haben, sagte Glenn von Stanford. „Da Sie auf etwas abzielen, das nicht unter der Kontrolle des Virus steht, sagen wir eine hohe Barriere für die Entwicklung von Resistenzen voraus“, sagte er. Solche Medikamente könnten auch gegen andere Viren wirken. „Wenn sich ein Virus entwickelt hat, um von einer bestimmten Wirtsfunktion abhängig zu sein, ist es wahrscheinlich, dass andere dies auch getan haben“, sagte er.

Schließlich gibt es noch eine dritte Klasse von antiviralen Mitteln, sogenannte Immunmodulatoren, die darauf abzielen, die Art und Weise, wie unser Körper auf natürliche Weise mit Infektionen umgeht, zu verbessern. Interferone sind Proteine, die beim ersten Anzeichen einer Infektion aktiv werden und die Immunantwort in Gang setzen. Peginterferon Lambda, ein von Eiger Biopharmaceuticals entwickeltes Medikament, hat in einer frühen klinischen Studie aufregende Ergebnisse gezeigt. Ein Schuss der Droge das Krankenhausrisiko halbieren bei früher Verabreichung an geimpfte Patienten und um 89 Prozent bei früher Verabreichung an ungeimpfte Patienten. Glenn, der Eiger gegründet hat und im Vorstand sitzt, sagte, das Unternehmen habe bei der Food and Drug Administration eine Genehmigung für den Notfall beantragt.

Wirksamkeit und Benutzerfreundlichkeit sind nicht die einzigen Faktoren, die die nächsten Iterationen von Covid-Antivirenmitteln prägen werden. Um maximal wirksam zu sein, müssen die Medikamente relativ kostengünstig und einfach herzustellen und weltweit zu vertreiben sein, sagte Cherry. „Das ist eigentlich nicht so trivial“, sagte sie, aber es ist der Schlüssel zur Gewährleistung eines gerechten Zugangs, der die weltweit beste Chance zur Bekämpfung der Pandemie darstellt.

Aber angesichts der beispiellosen Finanzierung und des Interesses an Virostatika sind viele Forscher optimistisch. Die nächsten Generationen antiviraler SARS-CoV-2-Medikamente könnten nicht nur die Art der Pandemie verändern, sondern auch unser antivirales Arsenal stärken, sodass wir besser auf die nächste große Bedrohung durch Infektionskrankheiten vorbereitet sind. „Der Kreativität und Neuartigkeit all dieser neuen Targets sind keine Grenzen gesetzt“, sagte Frieman. „Welche funktionieren und welche nicht, weiß ich nicht, aber ich denke, dass die Zukunft für die Zahl der Virostatika, die in den nächsten zehn Jahren entwickelt werden, wirklich rosig ist.“

Vielen Dank an Lillian Barkley für das Lektorat dieses Artikels.

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