Die Kombination aus DMF und Resveratrol kann eine potenzielle Behandlung der Friedreich-Ataxie sein

Eine Kombination aus dem Antioxidans Resveratrol und dem Multiple-Sklerose-Behandlungsmittel Dimethylfumarat (DMF) steigerte die Aktivität der FXN Gen — dessen Mutation verursacht Friedreich’s ataxia – in Zell- und Mausmodellen der Krankheit, wie eine Studie zeigte.

Verwenden Resveratrol und DMF zusammen führten auch zu einer verbesserten Funktion der Mitochondrien der Zellen, die für die Energieerzeugung verantwortlich sind.

Während DMF allein in Zellen wirksam zu sein schien, waren laut Forschern beide Medikamente erforderlich, um in einem Mausmodell eine Symptomlinderung zu erreichen.

„Unsere Daten deuten darauf hin, dass Dimethylfumarat als einzelnes Mittel wirksam ist, und die Zugabe von Resveratrol bietet in einigen Assays weitere Vorteile, ohne Toxizität zu zeigen“, schrieben sie.

„Weitere Studien werden dazu beitragen, das Potenzial einer kombinierten therapeutischen Strategie in der FA-Pathophysiologie vollständig zu verstehen [disease processes]“, fügte das Team hinzu.

Literatur-Empfehlungen

Die Studium, “Eine Arzneimittelkombination rettet Frataxin-abhängige neuronale und kardiale Pathophysiologie in FA-Modellen“ wurde in der Zeitschrift veröffentlicht Grenzen in den molekularen Biowissenschaften.

FA ist verursacht durch Mutationen in der FXN Gen, das für die Produktion von Frataxin verantwortlich ist, einem Protein, das in den Mitochondrien vorkommt. Diese Mutationen führen dazu, dass nicht genug Frataxin produziert wird – und Zellen, insbesondere im Nervensystem und in den Muskeln, fehlt es an ausreichend Energie. Infolgedessen erleiden FA-Patienten einen Verlust der Muskelkontrolle, Nervenschäden und Probleme mit der Funktion der Herzmuskeln.

Bisher wurden keine heilenden oder krankheitsmodifizierenden Therapien für FA zugelassen. Experimentelle Behandlungen, die sich derzeit in der Entwicklung befinden, zielen darauf ab, entweder den Frataxinspiegel zu erhöhen oder seine nachgelagerten Wege, einschließlich der mitochondrialen Funktion, zu verbessern.

Hier untersuchten Forscher in den USA und im Vereinigten Königreich einen Pool von acht Verbindungen, die zuvor zur Behandlung von FA vorgeschlagen wurden. Das Ziel war zu bestimmen, welche am effektivsten bei der Steigerung sein kann FXN Aktivitätsniveaus oder Verbesserung der mitochondrialen Gesundheit.

Der Wissenschaftler untersuchte auch, ob Kombinationen zu einem erhöhten therapeutischen Nutzen führen könnten.

Das Screening wurde an Fibroblasten von FA-Patienten durchgeführt – einem Zelltyp, der an der Bildung von Bindegewebe beteiligt ist. Wie erwartet zeigten die Patientenzellen eine signifikante Verringerung der mitochondrialen DNA, was auf eine beeinträchtigte Bildung von Mitochondrien und niedrige Konzentrationen hindeutet FXN Ausdruck (Aktivität).

Drei Verbindungen, insbesondere Betamethason, Resveratrol und DMF, zeigten die Fähigkeit, die Produktion von Mitochondrien in Patientenzellen signifikant zu fördern. Allerdings zeigte nur DMF eine signifikante Steigerungsfähigkeit FXN Ebenen.

Die beiden vielversprechendsten Kandidaten waren laut Forschern DMF und Resveratrol. Daher bewertete das Team die Auswirkungen der Kombination der beiden in Nerven- und Herzzellen aus einem Mausmodell von FA.

Resveratrol ist ein natürliches Antioxidans, das in der Haut von Erdnüssen, Trauben und einigen Beeren vorkommt. Es wurde vorgeschlagen, dass Resveratrol helfen kann, Zellschäden zu verhindern, die durch reaktive Sauerstoffspezies verursacht werden, bei denen es sich um freie Radikale handelt – instabile Atome, die Zellen schädigen können – die im Zellstoffwechsel produziert werden.

DMF (verkauft als Tecfidera) ist eine zugelassene Behandlung für Multiple Sklerose. Es ist bekannt, dass es die Aktivität eines Proteins namens Nrf2 verstärkt, das antioxidative Reaktionen auslöst.

In Nervenzellen könnte DMF allein oder in Kombination mit Resveratrol die mitochondriale Dysfunktion in den Zellen erfolgreich umkehren. Auch die Konzentrationen reaktiver Sauerstoffspezies wurden mit dem Behandlungsduo verringert. In ähnlicher Weise stellte die Kombination der beiden Verbindungen die mitochondriale Funktion fast wieder her und senkte die reaktiven Sauerstoffspezies in Kardiomyozyten – den Zellen, aus denen der Herzmuskel besteht.

In einem Mausmodell von FA führten tägliche Injektionen mit einer Kombination aus DMF und Resveratrol über fünf Tage zu einem Trend zur Erhöhung FXN Aktivität, die mit keiner der Behandlungen allein beobachtet wurde.

Anfängliche Experimente zeigten, dass dreimal wöchentliche orale Dosierung der kombinierten Behandlung Friedreichs Ataxie-ähnliche nicht linderte Symptome im Vergleich zu Mäusen, die ein Vehikel ohne Medikamente erhalten. Eine Erhöhung der Dosis war jedoch mit einem Trend zur Verbesserung des Beam-Walking-Tests verbunden – ein Maß dafür, wie schnell eine Maus einen Strahl überqueren kann. Eine signifikante Verbesserung der Rotarod-Leistung, ein Test der Fähigkeit einer Maus, auf einem rotierenden Zylinder zu bleiben, wurde nach fünf Monaten beobachtet.

„Unsere Arbeit bestätigt und unterstützt frühere Studien, die darauf hindeuten, dass DMF und [resveratrol] könnten gültige Verbindungen zur Behandlung von FA-Patienten sein“, schlussfolgern die Forscher und stellten fest, dass „weitere Studien erforderlich sein werden, um diese Ergebnisse zu beweisen“.

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