Die möglichen immunvermittelten Mechanismen, die ZNS-Veränderungen während und nach einer akuten SARS-CoV-2-Infektion verursachen

In einer kürzlich veröffentlichten Rezension in Immunitätuntersuchten die Forscher mögliche Mechanismen der Neuroimmunpathophysiologie von Infektionen mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

Lernen: Was SARS-CoV-2 mit unserem Gehirn macht. Bildquelle: DOERS/Shutterstock

Hintergrund

Studien haben über die Entwicklung unspezifischer neurologischer Symptome in der Phase der akuten Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) wie Schwindel, Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit und Kopfschmerzen sowie spezifischer Symptome wie Anosmie und Dysgeusie in der postakuten COVID-Phase berichtet -19 Phase.

Es fehlen jedoch Hinweise auf eine SARS-CoV-2-Replikation im zentralen Nervensystem (ZNS), Krankheitsverhalten und kognitive Beeinträchtigungen nach COVID-19. Darüber hinaus könnte ein Symptom mehrere Ursachen haben, was nicht durch selbstberichtete Daten, die in früheren Studien analysiert wurden, festgestellt werden kann.

Über die Rezension

In der vorliegenden Übersicht untersuchten die Forscher potenzielle neuroimmunologische Signalwege für die Entwicklung von SARS-CoV-2-assoziierten neurokognitiven Symptomen und strukturellen oder funktionellen ZNS-Veränderungen während der akuten und postakuten Phasen von COVID-19. Sie überprüften auch vorhandene Daten (einschließlich in-vitro Studien) über die Affinität von SARS-CoV-2 zum ZNS und die Wege, die Krankheitsverhalten verursachen.

SARS-CoV-2-Affinität zum zentralen Nervensystem

Frühere Fallberichte zeigten SARS-CoV-2-Ribonukleinsäure (RNA) im ZNS oder in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF); Fallserien haben jedoch nicht über das Vorhandensein von SARS-CoV-2-RNA oder eine Erhöhung der Leukozytenzahl im Liquor bei akuten COVID-19-Patienten berichtet. Darüber hinaus wurden elektronenmikroskopisch keine offensichtlichen SARS-CoV-2-Partikel im Gehirn nachgewiesen.

Rezeptoren für Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin (IL)-6,1α und 1β sind an der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​vorhanden. SARS-CoV-2-RNA könnte aufgrund einer Kontamination durch Blut infolge einer veränderten BBB-Permeabilität nach einer systemischen Entzündung und dem Zytokinsturm im ZNS vorhanden sein. Die daraus resultierende Zytokin-induzierte Toxizität im Gehirn führt zu kognitivem Verfall.

In Fällen von BBB-Störungen wurde über eine erhöhte intrathekale Expression von IL-6, 8, 15 und Makrophagen-Entzündungsprotein-1 beta (MIP-1β) berichtet. Immunzellen könnten auch nach SARS-CoV-2-Opsonisierung aus dem peripheren Blut einwandern (Theorie des Trojanischen Pferdes). Darüber hinaus wurden bei Patienten mit kritischem COVID-19 mit ausgeprägten neurologischen Symptomen Autoantikörper gegen gliale und neuronale Antigene sowie klinische Anzeichen einer extrafollikulären B-Lymphozyten-Aktivierung nachgewiesen.

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Histologische Untersuchungen toter COVID-19-Patienten haben knappe CD8+ T-Lymphozyten in Parenchymzellen des ZNS ergeben; Es wurden jedoch erhöhte T-Lymphozytenzahlen in der Nähe von Mikrogliaknötchen und in der perivaskulären Nische gefunden. Darüber hinaus berichtete eine Studie über beschädigte Astrozyten und Neuronen in schweren COVID-19-Fällen; Der Studie fehlten jedoch Kontrollgruppen zum Vergleich, und ähnliche Beobachtungen sind auch mit Hypoxie, septischem Schock, Polypharmazie, verändertem Stoffwechsel und invasiven Therapien verbunden. Die Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten (angeborene Immunmechanismen) war nicht positiv mit den SARS-CoV-2-RNA-Spiegeln im Gehirn von toten COVID-19-Patienten korreliert. Eine solche Aktivierung wurde auch bei Patienten mit Demenz und Sepsis beobachtet.

Assoziation zwischen der Neuroimmunachse und Krankheitsverhalten

Krankheit ist mit verlangsamten kognitiven Funktionen und einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber äußeren Reizen verbunden. Krankheitsverhalten wirkt sich auf Stimmung, Antrieb und Motivation aus, führt zu sozialer Isolation und trägt so zur Energieeinsparung für die Infektionsbekämpfung bei. Dementsprechend wurde festgestellt, dass die Viruslast bei Personen mit asymptomatischen und symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen ähnlich war; SARS-CoV-2 wurde jedoch in asymptomatischen Fällen schneller eliminiert.

Das Krankheitsverhalten ist nicht SARS-CoV-2-spezifisch und kann bei Patienten mit systemischen Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE) mit zugrunde liegenden chronischen entzündlichen Veränderungen wie robuster Typ-I-Interferon (IFN)-Expression beobachtet werden. Es wurde festgestellt, dass IFN-Antworten auf Viren mit einzelsträngiger (ss) RNA (wie SARS-CoV-2) oder doppelsträngiger RNA (dsRNA) Liganden der epithelialen und endothelialen Gehirnzellen ein depressionsähnliches Krankheitsverhalten vermitteln.

Die Verabreichung von IFN-β wurde mit einer verringerten Gedächtnisleistung und einem verringerten räumlichen Lernen, vermittelt durch Chemokine, in Verbindung gebracht [C-X-C motif chemokine ligand 10 (CXCL10) and chemokine receptor 3 (CXCR3)] in den epithelialen und endothelialen Gehirnzellen produziert. In vitro Studien haben berichtet, dass die Verabreichung von IL-1 oder Lipopolysacchariden (LPS) die Zytokinrezeptorexpression im ZNS bei Nagetieren induziert und anschließend zu Krankheitsverhalten führt, das durch insulinähnlichen Wachstumsfaktor I (IGF-I) und IL-10 umgekehrt werden kann Verwaltung.

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Die durch eine Infektion mit dem lymphozytären Choriomeningitis-Virus (LCMV) induzierte IFN-I-Signalübertragung bei Mäusen wirkte sich negativ auf die Gewebereparaturmechanismen und die Wiederherstellung der neurologischen Funktion nach posttraumatischen zerebrovaskulären Verletzungen aus. LCMV-Infektionen waren auch mit einer anhaltend erhöhten BBB-Permeabilität verbunden, vermittelt durch Melanomdifferenzierungs-assoziiertes Protein 5 (MDA5) und IFN-α/β-Rezeptor (IFNAR) und sozial isolierte Mäuse zeigten eine reduzierte IFN-γ-Expression.

Assoziation zwischen der Neuroimmunachse und kritischen Erkrankungen bei postviralen Syndromen

Akute Infektionssymptome wie Schmerzen, Müdigkeit und neurokognitive Beeinträchtigungen (gestörtes Gedächtnis, Antriebs- und Motivationsminderung, Konzentrationsschwierigkeiten) können mehrere Wochen, Monate oder Jahre nach dem Abklingen der akuten Phase von Virusinfektionen anhalten, die als Post bezeichnet werden -virales Syndrom. Die Autoren schlagen vor, dass lange COVID anderen postviralen Syndromen ähnlich ist und ZNS-Symptome bei langer COVID auf die fortgesetzte Exposition gegenüber oder Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen durch ZNS-Zellen (Astrozyten, Mikroglia, Endothelzellen) trotz Auflösung von zurückzuführen sein könnten akute Entzündung.

Fieber, Medikamente (Analgetika, Antibiotika, Beruhigungsmittel), Komorbiditäten, Immobilität, Organfunktionsstörungen, soziale Isolation und künstliche Ernährung beeinträchtigen das ZNS, insbesondere bei Patienten mit schwerem COVID-19. SARS-CoV-2-assoziierte Lungenentzündung, akutes Atemnotsyndrom (ARDS) und Zytokin-induzierte Dysregulierung der Homöostase der Ionenkanäle von Gehirnzellen stellen die Funktion von Neuronen weiter in Frage. Zustände, die Sepsis und Enzephalopathie verursachen, sind jedoch auch mit langfristigen kognitiven Beeinträchtigungen verbunden.

Fazit

Zusammenfassen, Die erhebliche Entzündung im ZNS ohne Hinweise auf eine aktive SARS-CoV-2-Replikation im ZNS legt nahe, dass neurokognitive Symptome in der akuten oder postakuten COVID-19-Phase höchstwahrscheinlich eher auf indirekte neuroimmunologische Effekte als auf direkte Auswirkungen zurückzuführen sind SARS-CoV-2-Neurotropismus.

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