Die unterschiedlichen Zellpopulationen wurden durch Einzelkern-RNA-Sequenzierung von 21.600 Zellen des ventralen tegmentalen Bereichs der Ratte identifiziert, der sich im Mittelhirn befindet. – ScienceDaily

In einer Arbeit der systematischen Biologie, die das Gebiet vorantreibt, haben Forscher der Universität von Alabama in Birmingham 16 verschiedene Zellpopulationen in einem komplexen Bereich des Mittelhirns identifiziert, der als ventraler tegmentaler Bereich oder VTA bezeichnet wird.

Das VTA ist wichtig für seine Rolle bei der Dopamin-Neurotransmission, die an belohnungsgerichtetem Verhalten beteiligt ist. Substanzgebrauchsstörungen beinhalten eine Dysregulation dieser Belohnungskreisläufe, was trotz nachteiliger Folgen zu wiederholtem Drogenkonsum führt. Dazu gehören mehr als 100.000 Todesfälle durch Drogenüberdosis in den Vereinigten Staaten im letzten Jahr. Der VTA spielt auch bei mehreren anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen eine Rolle.

Daher ist die Erweiterung des Wissens über seine Funktion ein Anfang, um die Mechanismen von Substanzgebrauchsstörungen zu erklären, die Drogen wie Kokain, Alkohol, Opioide und Nikotin oder psychiatrische Störungen wie Schizophrenie und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivität oder ADHS beinhalten.

Dopamin ist einer der Neurotransmitter, die vom Gehirn als chemische Botenstoffe verwendet werden, um Signale zwischen Nervenzellen zu senden. Während sich jahrzehntelange Forschung auf die dopaminerge Neurotransmission im VTA konzentriert hat, gibt es auch substanzielle Beweise für die Bedeutung von zwei anderen Neurotransmittern, die im VTA in belohnungsbezogenen Verhaltensweisen wirken – GABA und Glutamat. Es gibt auch Hinweise auf “kombinatorische” Neuronen, die potenziell mehrere Neurotransmitter synthetisieren und freisetzen können. Diese deuten auf eine zusätzliche Komplexitätsebene in der zellulären und synaptischen VTA-Funktion hin.

Systematische Biologie ist die Klassifikationswissenschaft und bezieht sich in der Regel auf die Klassifikation von Organismen im Hinblick auf ihre natürlichen Verwandtschaftsverhältnisse. Die UAB VTA-Studie klassifiziert Zellpopulationen, um frühere Arbeiten zu den verschiedenen Zelltypen in der VTA zu erweitern und zu vertiefen, um einen Ausgangspunkt für die Entschlüsselung der Beziehungen zwischen diesen Zellen und ihrer breiten Verbindungen zu anderen Bereichen des Gehirns zu schaffen. Die Forschung, veröffentlicht in Zellberichtewurde von den Co-Erstautoren Robert A. Phillips III und Jennifer J. Tuscher, Ph.D., und dem korrespondierenden Autor Jeremy J. Day, Ph.D.

Die 16 unterschiedlichen Zellpopulationen wurden durch Unterschiede in der Genexpression nach Einzelkern-RNA-Sequenzierung von 21.600 Zellen aus der Ratten-VTA identifiziert, wodurch ein durchsuchbarer Online-Atlas der VTA erstellt wurde. Die Ratte ist das Hauptmodell für Belohnungs- und Substanzgebrauchsstudien. Dieser unvoreingenommene Ansatz – im Gegensatz zu früheren Studien, in denen einige Untergruppen von Zellen für die RNA-Sequenzierung ausgewählt wurden – wurde verwendet, um die größte und umfassendste transkriptomische Einzelzellanalyse zu erstellen, die sich ausschließlich auf die Zusammensetzung und molekulare Architektur des VTA konzentriert.

Obwohl allgemein bekannt war, dass die VTA aus heterogenen Zelltypen besteht, erweitert der UAB-Atlas diese Studien auf mehrere wichtige Arten.

“Zum Beispiel wurden frühere Einzelzell-Sequenzierungsstudien ausschließlich im Mausgehirn durchgeführt und stützten sich hauptsächlich auf die Sequenzierung einer Untergruppe von fluoreszenzaktivierten Zellsortierungs-isolierten dopaminergen Populationen des Mittelhirns, anstatt alle VTA-Zelltypen zu untersuchen”, sagte Day. „Bemerkenswerterweise konzentriert sich unser Sequenzierungsdatensatz ausschließlich auf VTA-Unterregionen, im Gegensatz zu anderen Studien, die sich auf gepoolte Zellen aus der Substantia nigra der Maus und VTA oder eine Untergruppe von fluoreszenzmarkierten Zellen aus allgemeinen Mittelhirnregionen konzentriert haben.“

Die 16 unterschiedlichen Zellpopulationen umfassen klassische dopaminerge Neuronen, drei Untergruppen von glutamatergen Neuronen und drei Untergruppen von GABAergen Neuronen sowie neun weitere Zelltypen, darunter Astrozyten und Gliazellen.

Nach dem Unterclustern neuronaler Zellen identifizierten die UAB-Forscher auch vier Untercluster, die Neuronen darstellen könnten, die zur kombinatorischen Freisetzung von Neurotransmittern fähig sind. Sie identifizierten auch selektive Genmarker für klassisch definierte Dopamin-Neuronen und für die kombinatorischen Neuronen. Ein selektiver Marker ermöglicht das virale Targeting bestimmter VTA-Unterklassen für funktionelle Studien.

Die Forscher untersuchten auch Sub-Cluster für Opioid-Neuropeptide und ihre Rezeptoren und identifizierten eine panneuronale erhöhte Expression von Risikogenen, die mit Schizophrenie und dem „Raucheinstieg“ assoziiert sind, sowie eine Anreicherung von ADHS-Risikogenen in zwei glutamatergen neuronalen Populationen.

Co-Autoren neben Day, Phillips und Tuscher für die Studie „Ein Atlas transkriptionell definierter Zellpopulationen im ventralen Tegmentalbereich der Ratte“ sind Samantha L. Black, Emma Andraka und N. Dalton Fitzgerald, UAB Department of Neurobiology und Evelyn F McKnight Brain Institute; und Lara Ianov, Civitan International Research Center bei UAB. Day, Phillips und Tuscher sind jeweils außerordentliche Professoren, Doktoranden und Postdoktoranden in der Abteilung für Neurobiologie der UAB.

Unterstützung kam von den National Institutes of Health Grants MH114990, DA039650 und DA048348; UABs Pittman Scholars Program, AMC21 Scholars Program und Civitan International Research Center; und ein Nachwuchsstipendium der Brain and Behavior Research Foundation.

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