„Dieser Virus ist ein Gestaltwandler!“ – Neue Forschungsdetails, wie COVID-Varianten neue Wege zur Umgehung von Impfstoffen entwickeln

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  • Neue Studienmodelle Zukunft
    SARS-CoV-2
    Das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ist der offizielle Name des Virusstamms, der die Coronavirus-Krankheit (COVID-19) verursacht. Bevor dieser Name angenommen wurde, wurde er allgemein als das neuartige Coronavirus 2019 (2019-nCoV), das Wuhan-Coronavirus oder das Wuhan-Virus bezeichnet.

    “> SARS-CoV-2 Mutationen und prognostiziert ihre Fähigkeit, durch Impfstoffe und antikörperbasierte Behandlungen entwickelte Immunabwehr zu umgehen.

  • Seit Abschluss der Studie traten mehrere der vorhergesagten Mutationen in omicron, der zuletzt identifizierten SARS-CoV-2-Variante, auf und bieten Einblicke, wie omicron der Immunabwehr entkommen könnte, die durch mRNA-Impfstoffe und monoklonale Antikörperbehandlungen für
    COVID-19
    Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) wurde erstmals 2019 in Wuhan, China, identifiziert und ist eine Infektionskrankheit, die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wird. Es hat sich weltweit verbreitet, was zur Coronavirus-Pandemie 2019-20 geführt hat.

    “>COVID-19.

  • Die Forscher modellierten ihre Vorhersagen zukünftiger Mutationen mit einer Kombination von Variablen, darunter seltene Mutationen, die bei immungeschwächten Patienten dokumentiert wurden, bestehende SARS-CoV-2-Genotypen und die aktuelle molekulare Struktur und das Verhalten des Virus.
  • Die Ergebnisse unterstreichen die Fähigkeit von SARS-CoV-2, sich zu verändern, und unterstreichen die Wahrscheinlichkeit neuer Varianten, die mehrere Hochrisiko-Mutationen enthalten und in der Lage sind, antikörperbasierte Behandlungen und Impfstoffe zu umgehen.
  • Die Studie unterstreicht die dringende Notwendigkeit, die virale Evolution und zukünftige Mutationen durch Eindämmungsmaßnahmen einzudämmen und eine globale Immunität durch Massenimpfungen sicherzustellen.

Um die zukünftigen evolutionären Manöver von SARS-CoV-2 vorherzusagen, hat ein Forschungsteam unter der Leitung von Forschern der Harvard Medical School mehrere wahrscheinliche Mutationen identifiziert, die es dem Virus ermöglichen würden, die Immunabwehr zu umgehen, einschließlich der natürlichen Immunität, die durch eine Infektion erworben wurde und sich aus entwickelt Impfungen sowie antikörperbasierte Behandlungen.

Die Studie, veröffentlicht am 2. Dezember 2021, in der Zeitschrift Wissenschaft als beschleunigte Veröffentlichung zur sofortigen Veröffentlichung, wurde entwickelt, um abzuschätzen, wie sich SARS-CoV-2 entwickeln könnte, während es sich weiter an seine menschlichen Wirte anpasst, und auf diese Weise Beamten des öffentlichen Gesundheitswesens und Wissenschaftlern bei der Vorbereitung auf zukünftige Mutationen zu helfen.

Als die Forschung kurz vor der Veröffentlichung stand, trat eine neue besorgniserregende Variante namens Omicron auf den Plan, bei der später festgestellt wurde, dass sie mehrere der Antikörper-vermeidenden Mutationen enthielt, die die Forscher in der neu veröffentlichten Veröffentlichung vorhergesagt hatten. Bis zum 1. Dezember wurde omicron in 25 Ländern in Afrika, Asien, Australien, Europa sowie Nord- und Südamerika identifiziert, eine Liste, die täglich wächst.

Die Forscher warnen davor, dass die Studienergebnisse nicht direkt auf Omicron anwendbar sind, da das Verhalten dieser spezifischen Variante vom Zusammenspiel ihrer eigenen einzigartigen Mutationen – mindestens 30 im viralen Spike-Protein – und davon abhängt, wie sie mit anderen aktiven Stämmen konkurriert in Bevölkerungen auf der ganzen Welt zirkulieren. Dennoch, so die Forscher, gebe die Studie wichtige Hinweise auf bestimmte Problembereiche bei Omicron und dient auch als Leitfaden für andere Mutationen, die in zukünftigen Varianten auftreten könnten.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass bei omicron große Vorsicht geboten ist, da sich diese Mutationen als durchaus geeignet erwiesen haben, monoklonale Antikörper zur Behandlung neu infizierter Patienten und Antikörper aus mRNA-Impfstoffen zu umgehen“, sagte der leitende Autor der Studie, Jonathan Abraham, Assistenzprofessor für Mikrobiologie an der Blavatnik Institute bei HMS und Spezialist für Infektionskrankheiten am Brigham and Women’s Hospital. Die Forscher untersuchten nicht die Reaktion auf Antikörper, die aus Nicht-mRNA-Impfstoffen entwickelt wurden.

Je länger sich das Virus im Menschen repliziert, stellte Abraham fest, desto wahrscheinlicher ist es, dass es weiterhin neue Mutationen entwickelt, die angesichts der bestehenden natürlichen Immunität, Impfstoffe und Behandlungen neue Wege der Ausbreitung entwickeln. Das bedeutet, dass die Bemühungen der öffentlichen Gesundheit, die Ausbreitung des Virus zu verhindern, einschließlich Massenimpfungen weltweit so schnell wie möglich, von entscheidender Bedeutung sind, um sowohl Krankheiten zu verhindern als auch die Entwicklungsmöglichkeiten des Virus zu verringern, sagte Abraham.

Die Ergebnisse unterstreichen auch die Bedeutung der laufenden vorausschauenden Forschung zur möglichen zukünftigen Entwicklung nicht nur von SARS-CoV-2, sondern auch anderer Krankheitserreger, sagten die Forscher.

„Um dieser Pandemie zu entkommen, müssen wir diesem Virus einen Schritt voraus sein, anstatt aufzuholen“, sagte Katherine Nabel, Co-Leiterin der Studie, eine Studentin im fünften Jahr an der Harvard/

MIT
MIT ist ein Akronym für das Massachusetts Institute of Technology. Es ist eine angesehene private Forschungsuniversität in Cambridge, Massachusetts, die 1861 gegründet wurde. Sie ist in fünf Fakultäten unterteilt: Architektur und Planung; Maschinenbau; Geistes-, Kunst- und Sozialwissenschaften; Verwaltung; und Wissenschaft. Der Einfluss des MIT umfasst viele wissenschaftliche Durchbrüche und technologische Fortschritte.

“>MIT MD-PhD-Programm. „Unser Ansatz ist insofern einzigartig, als wir einzelne Antikörpermutationen nicht isoliert untersuchen, sondern sie als Teil zusammengesetzter Varianten untersucht haben, die viele gleichzeitige Mutationen enthalten – wir dachten, dass dies der Weg des Virus sein könnte. Leider scheint dies bei omicron der Fall zu sein.“

Viele Studien haben sich mit den Mechanismen befasst, die in neu dominanten SARS-CoV-2-Stämmen entwickelt wurden, die es dem Virus ermöglichen, der Schutzkraft von Antikörpern zu widerstehen, um Infektionen und schwere Krankheiten zu verhindern.

Anstatt abzuwarten, was die nächste neue Variante bringen könnte, machte sich Abraham im vergangenen Sommer daran, herauszufinden, wie sich mögliche zukünftige Mutationen auf die Fähigkeit des Virus auswirken könnten, Zellen zu infizieren und Immunabwehr zu umgehen – eine Arbeit, die er in Zusammenarbeit mit Kollegen von HMS . durchführte , Brigham and Women’s Hospital, Massachusetts General Hospital, Harvard Pilgrim Health Care Institute, Harvard TH Chan School of Public Health, Boston University School of Medicine and National Emerging Infectious Diseases Laboratories (NEIDL) und AbbVie Bioresearch Center.

Um abzuschätzen, wie sich das Virus als nächstes verwandeln könnte, folgten die Forscher Hinweisen in der chemischen und physikalischen Struktur des Virus und suchten nach seltenen Mutationen, die bei immungeschwächten Personen und in einer globalen Datenbank mit Virussequenzen gefunden wurden. In Laborstudien mit nicht-infektiösen virusähnlichen Partikeln fanden die Forscher Kombinationen mehrerer, komplexer Mutationen, die es dem Virus ermöglichen würden, menschliche Zellen zu infizieren und gleichzeitig die Schutzkraft von Antikörpern zu reduzieren oder zu neutralisieren.

Die Forscher konzentrierten sich auf einen Teil des Spike-Proteins des Coronavirus, die sogenannte Rezeptorbindungsdomäne, die das Virus verwendet, um sich an menschliche Zellen zu binden. Das Spike-Protein ermöglicht es dem Virus, in menschliche Zellen einzudringen, wo es die Selbstreplikation einleitet und schließlich zu einer Infektion führt. Die meisten Antikörper funktionieren, indem sie sich an denselben Stellen auf der Spike-Protein-Rezeptor-Bindungsdomäne des Virus festsetzen, um es daran zu hindern, in Zellen einzudringen und eine Infektion zu verursachen.

Mutation und Evolution sind ein normaler Bestandteil der Naturgeschichte eines Virus. Jedes Mal, wenn eine neue Kopie eines Virus erstellt wird, besteht die Möglichkeit, dass ein Kopierfehler – ein genetischer Tippfehler – eingeführt wird. Wenn ein Virus dem Selektionsdruck des Immunsystems des Wirts ausgesetzt ist, haben Kopierfehler, die es dem Virus ermöglichen, nicht durch vorhandene Antikörper blockiert zu werden, eine bessere Chance zu überleben und sich weiter zu vermehren. Mutationen, die es einem Virus ermöglichen, auf diese Weise Antikörper zu umgehen, werden als Escape-Mutationen bezeichnet.

Die Forscher zeigten, dass das Virus eine große Anzahl gleichzeitiger Fluchtmutationen entwickeln kann, während es die Fähigkeit behält, sich mit den Rezeptoren zu verbinden, die es zur Infektion einer menschlichen Zelle benötigt. Das Team arbeitete mit sogenannten Pseudotypviren, im Labor hergestellten Ersatz für ein Virus, das durch die Kombination harmloser, nicht infektiöser virusartiger Partikel mit Teilen des SARS-CoV-2-Spike-Proteins, das die vermuteten Fluchtmutationen enthält, konstruiert wurde. Die Experimente zeigten, dass Pseudotyp-Viren, die bis zu sieben dieser Fluchtmutationen enthalten, resistenter gegen die Neutralisation durch therapeutische Antikörper und Serum von mRNA-Impfstoffempfängern sind.

Diese komplexe Evolution war bei weit verbreiteten Virusstämmen zu dem Zeitpunkt noch nicht beobachtet worden, als die Forscher ihre Experimente begannen. Aber mit dem Aufkommen der Omicron-Variante ist dieser Grad der komplexen Mutation in der Rezeptor-Bindungsdomäne nicht mehr hypothetisch. Die Delta-Variante hatte nur zwei Mutationen in ihrer Rezeptorbindungsdomäne, und die von Abrahams Team untersuchten Pseudotypen hatten bis zu sieben Mutationen, omicron scheint fünfzehn zu haben, darunter mehrere der spezifischen Mutationen, die sein Team analysierte.

In einer Reihe von Experimenten führten die Forscher biochemische Assays durch, um zu sehen, wie Antikörper an Spike-Proteine ​​binden würden, die Escape-Mutationen enthalten. Mehrere der Mutationen, darunter einige der in Omicron gefundenen, ermöglichten es den Pseudotypen, therapeutischen Antikörpern vollständig zu entgehen, einschließlich denen, die in monoklonalen Antikörper-Cocktail-Therapien gefunden werden.

Die Forscher fanden auch einen Antikörper, der alle getesteten Varianten effektiv neutralisieren konnte. Sie stellten jedoch auch fest, dass das Virus diesen Antikörper umgehen könnte, wenn das Spike-Protein eine einzelne Mutation entwickelt, die ein Zuckermolekül an der Stelle hinzufügt, an der der Antikörper an das Virus bindet. Das würde den Antikörper im Wesentlichen daran hindern, seine Aufgabe zu erfüllen.

Die Forscher stellten fest, dass in seltenen Fällen zirkulierende SARS-CoV-2-Stämme diese Mutation erhielten. Wenn dies geschieht, ist es wahrscheinlich das Ergebnis eines selektiven Drucks des Immunsystems, sagten die Forscher. Sie fügten hinzu, dass das Verständnis der Rolle dieser seltenen Mutation entscheidend ist, um besser vorbereitet zu sein, bevor sie als Teil dominanter Stämme auftaucht.

Die Forscher untersuchten zwar nicht direkt die Fähigkeit des Pseudotypvirus, der Immunität einer natürlichen Infektion zu entgehen, doch die Ergebnisse des Teams vorherige Arbeit mit Varianten, die weniger Mutationen tragen, legen nahe, dass diese neueren, stark mutierten Varianten auch Antikörpern, die durch eine natürliche Infektion erworben wurden, geschickt entgehen würden.

In einem anderen Experiment wurden die Pseudotypen Blutserum von Personen ausgesetzt, die einen mRNA-Impfstoff erhalten hatten. Bei einigen der stark mutierten Varianten verlor das Serum von Einzeldosis-Impfstoffempfängern die Fähigkeit, das Virus zu neutralisieren, vollständig. In Proben von Personen, die eine zweite Dosis des Impfstoffs erhalten hatten, behielt der Impfstoff zumindest eine gewisse Wirksamkeit gegen alle Varianten, einschließlich einiger stark mutierter Pseudotypen, bei.

Die Forscher stellen fest, dass ihre Analyse darauf hindeutet, dass eine wiederholte Immunisierung sogar mit dem ursprünglichen Spike-Protein-Antigen entscheidend sein kann, um stark mutierten SARS-CoV-2-Spike-Protein-Varianten zu begegnen.

„Dieses Virus ist ein Gestaltwandler“, sagte Abraham. „Die große strukturelle Flexibilität, die wir beim SARS-CoV-2-Spike-Protein gesehen haben, deutet darauf hin, dass Omicron wahrscheinlich nicht das Ende der Geschichte für dieses Virus sein wird.“

Referenz: 2. Dezember 2021, Wissenschaft.
DOI: 10.1126/science.abl6251

Finanzierung: Diese Forschung wurde vom Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness unterstützt; US-Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (U01CK000490); Nationale Gesundheitsinstitute (T32GM007753); Harvard Clinical and Translational Science Center, vom National Center for Advancing Translational Science (1UL1TR002541-01); Barbara und Amos Hostetter; und die Klecks Familienstiftung.

Offenlegungen: Jonathan Abraham, Lars Clark und Sarah Clark sind Erfinder einer vorläufigen Patentanmeldung, die von der Harvard University eingereicht wurde und die Antikörper enthält, über die in dieser Arbeit berichtet wird. Sarah Turbett erhält eine finanzielle Entschädigung von UpToDate, das klinische Entscheidungshilfen bietet.

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