Ein allgegenwärtiges Bakterium stoppen, das jedes Jahr Millionen krank macht

Während wir diesen Sommer ins Freie gehen, arbeiten Wissenschaftler daran, die langen, flexiblen Anhängsel abzuschneiden, die es dem gewöhnlichen Bakterium Campylobacter jejuni ermöglichen, seinen Weg von unzureichend gekochtem Geflügel und natürlichen Wasserwegen in unseren Darmtrakt zu finden, wo es jedes Jahr Millionen von uns krank macht.

Campylobacter jejuni ist die häufigste Ursache für Durchfall, Erbrechen und Magenschmerzen in den Vereinigten Staaten und der Welt, mit etwa 140 Millionen Fällen weltweit und mehr als 30.000 Todesfällen pro Jahr, hauptsächlich bei Kindern unter 5 Jahren.

Beweglichkeit ist das „Wundermittel“ für dieses Bakterium, das mit seinen langen, dünnen, biegsamen, armähnlichen Flagellen den dicken Schleim in unserem Magen-Darm-Trakt manövriert, sich seinen Weg in unsere Darmzellen bahnt und sich dann bei Bedrohung in einen schützenden Biofilm hüllt. sagt Dr. Stuart A. Thompson, Mikrobiologe in der Abteilung für Infektionskrankheiten am Medical College of Georgia der Augusta University.

“Es ist eigentlich sehr gut in der Bewegung, nicht nur wegen des Flagellums, sondern wegen der Spiralform der Zelle selbst, also wandert es einfach durch Schleim”, sagt Dr. Claudia Cox, Postdoktorandin, und macht ein rauschendes Geräusch, das das nachahmt wirbelnde Anhängsel.

Die flinken Geißeln, jede länger als der korkenzieherförmige Zentralkörper des Bakteriums, treiben nicht nur voran, sie helfen dabei, die Zelle zu greifen und festzuhalten, die das Bakterium zu infizieren versucht, und hineinzudrücken, sagt sie. Diese essentiellen Arme, die aufgrund ihrer natürlichen Zuckerbeschichtung klebrig sind, spielen auch eine Rolle beim Aufbau eines Biofilms, der sie vor harten Zeiten wie zu wenig Nahrung oder zu viel Sauerstoff schützt.

Cox und Thompson wollen das allgegenwärtige Bakterium stoppen, möglicherweise mit einem sicheren Molekül, das verabreicht werden könnte, sobald Anzeichen einer Infektion wie Durchfall und Fieber auftreten, indem es auf Elemente abzielt, die für seine erstaunliche Mobilität entscheidend sind. Aber zuerst müssen sie die besten Eingriffspunkte identifizieren.

Sie betrachten das Enzym CbrR, einen sogenannten Reaktionsregulator des Bakteriums, der es ihm ermöglicht, seine dynamische Umgebung einzuschätzen und die Anpassungen vorzunehmen, die es zum Überleben braucht. Sie werfen in diesem Bakterium auch einen ersten Blick auf den „Second Messenger“ zyklisches Di-GMP, das das Enzym produziert und verwendet, um diese Anpassungen vorzunehmen; und neuerdings die Aminosäuren, die als Bausteine ​​für die langen Arme des Bakteriums fungieren.

Thompson ist Hauptprüfer eines neuen zweijährigen Stipendiums in Höhe von 423.500 USD (R21AI164078-01) vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases, das ihnen hilft, diese Bausteine ​​besser zu verstehen.

Er ist auch PI für ein zweijähriges Stipendium in Höhe von 410.000 US-Dollar (1R21AI154078-02) vom NIAID, das diesen Sommer ausläuft und den Wissenschaftlern geholfen hat, besser zu verstehen, wie das Bakterium zyklisches Di-GMP verwendet, um die Gallenresistenz zu fördern -; Gallensalz ist ein starkes antimikrobielles Mittel -; sowie Motilität/Bewegung und die Bildung des glatten Biofilms, unter dem sich das Bakterium versteckt, wenn es schwierig wird.

Cox und Thompson haben gezeigt, dass zyklisches Di-GMP von CbrR produziert wird, das in diesem Fall ein negativer Regulator ist. Sie berichteten letztes Jahr in der Zeitschrift Mikroorganismen dass, wenn CbrR vorhanden war, sowohl die Mobilität als auch die Fähigkeit, Biofilm zu produzieren, behindert waren. Zum Beispiel war die allgemeine Korkenzieherform des Bakteriums dieselbe, aber die langen, dünnen, sich ständig bewegenden Flagellen waren MIA, sagt Thompson.

Es stellt sich heraus, dass CbrR ein Motilitätsregulator von Flagellen ist. Motilität ist der wichtigste Virulenzfaktor Nummer eins von Campylobacter. Es ist für die Kolonisierung erforderlich, es ist für die Anhaftung und Invasion von Wirtszellen erforderlich und es ist für die Bildung von Biofilmen erforderlich.

Dr. Stuart A. Thompson, Mikrobiologe in der Abteilung für Infektionskrankheiten am Medical College of Georgia der Augusta University

Fazit: CbrR ist eine gute Sache für Campylobacter jejuni, weil es zyklisches Di-GMP herstellt und weil es die Beweglichkeit herunterschalten kann, um dem Bakterium zu helfen, in einer rauen Umgebung zu überleben, sagt Cox. Das heißt, es ist Zeit aufzuhören, sich so viel herumzubewegen, zu konservieren und etwas in der Nähe zu suchen -; sie haben gesehen, wie das Bakterium Stärke aus einem Nährmedium herausgezogen hat, in dem es saß -; sich in den Biofilm einzuweben oder unter dem Biofilm eines anderen Bakteriums Schutz zu suchen, sagt sie.

Zweifellos braucht das supersauerstoffempfindliche Bakterium oft einen Hafen im Sturm. Stellen Sie eine Schüssel davon für ein paar Tage auf einen Schreibtisch, und sie sind tot, sagt Thompson, nur wegen des Sauerstoffgehalts in der Raumluft, sagt er. Aber im Gegensatz zu E. coli benötigt Campylobacter jejuni etwas Sauerstoff. Wasser auch, sagt er, was einige der Gründe sind, warum es in unserem Darm und im Darm von Geflügel und Zugvögeln glücklich ist, sagt er, aber merkt an, dass es bei Vögeln Teil ihrer normalen Flora ist.

Der Schlüssel zu all diesen Anpassungen und der kritischen Funktion der Bewegung sind Aminosäuren, die sich zu Proteinen verbinden, und Änderungen an Aminosäuren können zu Änderungen in der Struktur und Funktion eines Proteins führen. Es ist bekannt, dass Bakterien einen Prozess namens Phosphorylierung verwenden, der für die Regulierung vieler Zellprozesse von entscheidender Bedeutung ist, um die zum Aufbau der Flagellen erforderlichen Änderungen vorzunehmen, ein Konstruktionsprozess, der so ähnlich funktioniert, als würden Legosteine ​​von Grund auf hinzugefügt, bis sie vollständig sind. Wie bei einem echten Gebäude gibt es viele Regulatoren, die daran arbeiten, das Wachstum zu kontrollieren, einschließlich dessen, dass es zum richtigen Zeitpunkt gestoppt wird, wo Dinge wie ein negativer Regulator wichtig werden.

Sie haben Beweise dafür, dass die Aminosäuren Serin und Threonin, die sie gefunden haben, in etwa der Hälfte der Flagella-Proteine ​​vorhanden sind, Proteine ​​phosphorylieren oder modifizieren, die für die Beweglichkeit in diesem essentiellen, dynamischen Aufbauprozess wichtig sind. Das neue Stipendium ermöglicht es ihnen, mehr darüber zu erfahren, wie die Phosphorylierung von Serin und Threonin die Proteine ​​des Bakteriums verändert und was dies mit den Motilitätsproteinen des Käfers macht, mit dem Ziel, das/die direkteste(n) Angriffsziel(e) zu finden. Das könnte in diesem Szenario das Blockieren der Phosphorylierung statt der daraus resultierenden Aktionen beinhalten.

Sie haben bereits zwei noch unbenannte Proteine ​​identifiziert, 0215 und 0862, von denen bekannt ist, dass sie Phosphate von Serin und Threonin entfernen, und haben einige Hinweise darauf, dass 0215 sowohl am Hinzufügen als auch am Entfernen einer Phosphatgruppe beteiligt sein könnte. Sie suchen nach anderen, die in diesem Szenario nur Phosphate hinzufügen.

Diese Art der Addition und Subtraktion ist wichtig, denn wenn einem Protein etwas hinzugefügt oder weggenommen wird, kann dies die Wirkung des Proteins verändern, sagen sie. “Manchmal ist es wie ein Ein-/Ausschalter und manchmal verwandelt die Phosphorylierung das Protein in etwas anderes”, sagt Cox.

Clevere Bakterien können den Aufbau von Flagellen verlangsamen oder wieder aufnehmen, je nachdem, was in ihrer Umgebung passiert, sagen die Wissenschaftler. Wenn sie ein Protein identifizieren können, dessen Verlust den Flagellenaufbau stoppt, könnte ein kleines Molekül, das dieses Protein inaktiviert, bedeuten, dass die wichtigen Arme nicht aufgebaut werden, sagt Thompson.

Während das Blockieren der wichtigsten Überlebensaktion von Campylobacter nicht wie ein Impfstoff funktioniert, um zu versuchen, die Erstinfektion zu blockieren, ist die Idee, dass sie, wenn sie das Wachstum der Flagellen blockieren können, die für die Bewegung des Bakteriums benötigt werden, sein Fortschreiten in seinen Spuren und frühzeitig stoppen können der Prozess, sagt Thompson.

Die anfänglichen bakteriellen Eindringlinge würden anfälliger für die natürliche Immunantwort und/oder würden einfach absterben, sodass die Infektion geringfügig wäre und keine ernsthaften Krankheiten verursachen könnte.

“Es ist eher ein zielgerichtetes Therapeutikum”, sagt Thompson. “Es ist tot im Wasser”, fügt Cox hinzu.

Die beiden haben auch den primären Zucker untersucht, den Campylobacter verwendet, um einen schleimigen, schützenden Biofilm zu bilden, und wie das regulatorische Protein CsrA dabei hilft. Sie haben vor langer Zeit gezeigt, dass sich Campylobacter bei fehlendem CsrA nicht gut fortbewegen, aneinander oder im Magen-Darm-Trakt haften oder einen Biofilm bilden kann.

Während die Jury nicht genau weiß, woher der Biofilm kommt, haben sie einige Beweise dafür, dass er von anderen Bakterien und möglicherweise anderswo hergestellt werden kann.

Aber Thompson fügt hinzu, dass es auch gute Beweise dafür gibt, dass die DNA des Bakteriums im Biofilm vorhanden ist, aber woher der Zucker oder das Polysaccharid, ein Hauptbestandteil, kommt, bleibt unbekannt. Er stellt fest, dass das Bakterium nicht immer von Biofilm bedeckt ist, wie wenn es einen Wirt aktiv infiziert und sich so schnell repliziert. „Wenn unsere Immunzellen alle möglichen fiesen Dinge spucken“ auf das Bakterium wäre wahrscheinlich ein weiterer guter Zeitpunkt, um einen Biofilm und Unterschlupf aufzubauen, insbesondere wenn es sich um eine hartnäckige Infektion handelt oder wenn Campylobacter auf Gallensalz in unserem Darm trifft.

Ungekochtes Geflügel ist eine Hauptquelle von Campylobacter jejuni, ebenso wie Tierhaufen, einschließlich von Vögeln und Kühen, die das Wasser in Seen und Teichen kontaminieren, sagt Thompson. Während unklar bleibt, wie es die Krankheit verursacht, erholen sich die meisten Menschen innerhalb einer Woche, oft ohne Antibiotikabehandlung.

Andere entwickeln ein Reizdarmsyndrom, Arthritis und das Bakterium ist die häufigste Ursache des Guillan-Barrè-Syndroms, bei dem das Immunsystem die Nerven schädigt, was zu Muskelschwäche und möglicherweise zu Lähmungen führt.

Die Antibiotikaresistenz des Bakteriums kann ein Problem darstellen, da in jüngster Zeit Antibiotika sowohl an Geflügel als auch an Nutztiere verfüttert werden, um Krankheiten vorzubeugen, sagen die Wissenschaftler.

Bewusstsein kann auch ein Problem sein. Trotz der Tatsache, dass es weitaus häufiger vorkommt als Salmonellen, gehen normalerweise nur eine Handvoll Hände hoch, selbst wenn Thompson einen ganzen Raum voller Wissenschaftler nach Campylobacter jejuni fragt.

Quelle:

Medical College of Georgia an der Augusta University

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