Ein dreigleisiger Ansatz lässt Leberkrebszellen das Wachstum stoppen und tötet sie dann – ScienceDaily

Laut einer Studie von Forschern der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania führt das schnelle Wachstum von Leberkrebs zu einer Schwachstelle in seinen Energieproduktions- und Zellaufbauprozessen, die mit einer neuen Kombinationsbehandlungsstrategie wirksam ausgenutzt werden können.

In der Studie, veröffentlicht am 2. August in Zellstoffwechselentdeckten die Forscher, dass die Hauptart von primärem Leberkrebs, das hepatozelluläre Karzinom (HCC), seinen Stoffwechsel so verändert, dass er anfällig für Störungen in der Versorgung mit einem Schlüsselmolekül, Arginin, wird. Sie fanden heraus, dass diese Arginin-Schwachstelle bei allen HCC-Krebsarten vorhanden ist, unabhängig von den spezifischen genetischen Mutationen, die zu ihnen geführt haben.

Die Forscher zeigten in vorklinischen Tests, dass das Aushungern von HCC-Tumoren von Arginin und auch das Blockieren der daraus resultierenden überlebensfördernden Reaktion HCC-Tumoren in einem Zustand ohne Wachstum und „seneszierend“ zurücklässt – in dem sie mit einer neuen Klasse abgetötet werden können von Medikamenten, die auf seneszente Zellen abzielen.

“Im Wesentlichen haben wir eine metabolische Eigenschaft der meisten Leberkrebsarten identifiziert, die die Möglichkeit bietet, diese Krebsarten effektiv zu behandeln, indem bereits zugelassene oder in der Entwicklung befindliche Medikamente verwendet werden”, sagte die Seniorautorin der Studie, Celeste Simon PhD, die Arthur H. Rubenstein, MBBCh-Professorin in der Abteilung für Zell- und Entwicklungsbiologie und wissenschaftlicher Direktor des Abramson Family Cancer Research Institute an der Penn Medicine.

HCC ist die häufigste Form von Leberkrebs bei Erwachsenen. Nach Angaben des National Cancer Institute macht es etwa 80 Prozent der primären Lebertumoren aus – Tumore, die ihren Ursprung in der Leber haben, anstatt sich dort von anderen Organen auszubreiten. HCC tritt jährlich bei etwa 29.000 Amerikanern auf, fast eine Million werden weltweit entdeckt, und es wird angenommen, dass es durch eine chronische Leberentzündung aufgrund von Hepatitisviren, Alkoholismus und Fettleibigkeit verursacht wird. Die Krankheit wird selten geheilt, da sie in der Regel erst diagnostiziert wird, wenn sie über die Möglichkeit einer chirurgischen Entfernung hinaus fortgeschritten ist. Darüber hinaus sind Lebertransplantationen, die gutartige Erkrankungen heilen können, für fortgeschrittene HCC-Patienten oft nicht verfügbar. Medikamentöse Behandlungen für HCC sind begrenzt und führen fast nie zu Heilungen. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen Behandlungsstrategien.

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Der Ansatz von Simon und ihrem Team, den Tumorstoffwechsel ins Visier zu nehmen, ist einer, den Krebsforscher in den letzten Jahren immer mehr erforscht haben. Krebszellen finden normalerweise Wege, ihre Energieproduktion und Molekülaufbauprozesse zu modifizieren, um ihrem schnellen Wachstum Rechnung zu tragen. Diese Modifikationen schaffen Schwachstellen für die Krebszellen, die in allen oder praktisch allen Fällen einer bestimmten Krebsart gefunden werden können. Die Herausforderung bestand darin, diese Anfälligkeiten bei verschiedenen Krebsarten zu identifizieren und tragfähige Strategien zu entwickeln, um sie so anzugehen, dass metabolische Redundanzen und Plastizität vermieden werden.

In der neuen Studie stellte Simons Team zunächst anhand bestehender Datenbanken zur Genaktivität von Krebszellen und anhand von Tests an Patiententumorproben und Krebszelllinien fest, dass praktisch alle HCCs ihren Stoffwechsel ankurbeln, indem sie einen biochemischen Prozess namens Harnstoffzyklus unterdrücken. Der Harnstoffzyklus produziert normalerweise unter anderem eine Aminosäure namens Arginin, die ein Baustein von Proteinen ist und viele andere wichtige Funktionen hat. Die Forscher zeigten, dass HCC-Zellen ihren Verlust der internen Argininproduktion im Harnstoffzyklus kompensieren, indem sie Arginin aus ihrer Umgebung importieren, hauptsächlich über ein Transportprotein namens SLC7A1.

Die Forscher versuchten, die SLC7A1-Aktivität in HCC-Zellen zu blockieren, um ihnen Arginin zu entziehen. Dies tötete die HCC-Zellen jedoch nicht. Stattdessen löste der Mangel an Arginin eine Stressreaktion aus, die die Zellen in einen ruhenden, langsamen Wachstumsmodus versetzte – aus dem sie sich erholen konnten, wenn Arginin wieder verfügbar wurde. Die Forscher versuchten dann, auch die Stressreaktion zu blockieren, und stellten fest, dass die HCC-Zellen nun in einen tiefgreifenderen und schwerer rückgängig zu machenden Zustand ohne Wachstum gezwungen wurden, der als Seneszenz bezeichnet wird.

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Der seneszente Zustand ist einer, in den viele Zellen während des normalen Alterns geraten. Sogenannte senolytische Medikamente zum Abtöten dieser Zellen werden von Pharmaunternehmen entwickelt, da sich in Tiermodellen des Alterns herausgestellt hat, dass die Entfernung seneszenter Zellen eine verjüngende Wirkung hat. Simons Team verwendete eine dieser experimentellen senolytischen Verbindungen, ABT-263, und stellte fest, dass sie seneszente HCC-Zellen tötete und in Tiermodellen von HCC eine sehr starke Tumorregression verursachte.

Die Ergebnisse deuten somit auf die Möglichkeit einer dreiteiligen Kombinationsbehandlung hin – um HCC-Tumoren Arginin auszuhungern, die darauf folgende Stressreaktion zu blockieren und die Seneszenz zu induzieren und schließlich die resultierenden seneszenten HCC-Zellen abzutöten und das Tumorwachstum zu stoppen. Simon sagte, es sei möglich, dass alle drei dieser Wirkungen mit Medikamenten erreicht werden könnten, die bereits verwendet werden oder für andere Anwendungen untersucht werden.

„Es ist denkbar, dass diese Art der Kombinationsbehandlung bei richtiger Anwendung viele Patienten auch auf andere Behandlungen wie Immuntherapien ansprechen lässt“, sagte Simon.

Die Forschung wurde vom National Cancer Institute (T32 CA09140, P01 CA104838, R35 CA197602) und von der Belgian American Educational Foundation finanziert.

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