Ein neuer Ansatz kann dazu beitragen, kürzere, aussagekräftigere Studien zur Bewertung von Parkinson-Medikamenten zu entwickeln

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Um zu testen, ob ein neues Medikament das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit beeinflusst, dauert es Jahre, auch weil die Krankheit oft so langsam fortschreitet. Viele Parkinson-Patienten verschlechtern ihre Symptome im Laufe einer typischen klinischen Studie nicht, selbst ohne Behandlung.

Jetzt haben Wissenschaftler von Scripps Research ein Tool entwickelt, das die genetischen und klinischen Daten von Parkinson-Patienten analysiert, um vorherzusagen, wer am wahrscheinlichsten einen schnellen Fortschritt erzielen wird. Der Ansatz, beschrieben in npj Parkinson-Krankheitwird es klinischen Forschern ermöglichen, die am stärksten gefährdeten Patienten auszuwählen und kürzere, aussagekräftigere Studien zur Bewertung von Parkinson-Medikamenten zu entwerfen, sagen sie.

Wenn Kliniker in der Lage sind, nur die Patienten in Studien aufzunehmen, bei denen ein Fortschritt prognostiziert wird, können sie viel schneller Ergebnisse erzielen und dieses Feld schneller voranbringen.”

Ali Torkamani, PhD, leitender Autor, Professor und Direktor für Genomik und Genominformatik am Scripps Research Translational Institute

Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende Erkrankung des Nervensystems und betrifft etwa eine Million Menschen in den Vereinigten Staaten. Die ersten Symptome sind oft kaum wahrnehmbares Zittern, und im Laufe vieler Jahre schreitet die Krankheit fort und beeinträchtigt schließlich Bewegung, Körperhaltung, Mimik, Sprache und Essen sowie Schmerzen und Demenz. Die Reihenfolge und Geschwindigkeit, mit der sich diese Symptome verschlechtern, ist jedoch von Person zu Person sehr unterschiedlich. Viele Patienten verschlechtern sich beispielsweise innerhalb eines Jahres nicht, was es schwierig und zeitaufwändig macht, die Wirksamkeit von Medikamenten zur Verlangsamung dieses Fortschreitens zu untersuchen.

Torkamani machte sich zusammen mit Kollegen von Scripps Research und Mitarbeitern von Takeda – die Prüfbehandlungen für die Parkinson-Krankheit entwickeln – das Ziel, dieses kurzfristige Fortschreiten bei Patienten, die für die Aufnahme in klinische Studien zur Verlangsamung dieser Krankheit in Frage kommen, besser vorherzusagen. Sie analysierten die Progression über 12, 24 und 36 Monate bei Patienten, die in zwei bestehende Kohorten eingeschrieben waren: die Parkinson’s Progression Markers Initiative und das Parkinson’s Disease Biomarkers Program. Insgesamt verwendete das Team Daten von 879 Patienten, darunter Genetik, klinische Untersuchungsinformationen, Gehirnscans und Behandlungen.

Insgesamt wurden 529 Patienten in den ersten 12 Monaten der Studie als „Progressoren“ eingestuft, wobei sich ihre Symptome signifikant verschlimmerten, während 350 als „Nicht-Progressoren“ eingestuft wurden. Torkamanis Gruppe verwendete einen maschinellen Lernansatz, um ein Modell zu entwickeln, das mit einer Genauigkeit von 77 % vorhersagen konnte, zu welcher Gruppe Patienten gehörten.

„Dieses Modell funktionierte durch die Kombination verschiedener Aspekte eines umfassenden Krankheitsprofils“, sagt Torkamani. “Genetische Risikofaktoren waren der stärkste Prädiktor, aber es war wichtig, auch andere Faktoren einzubeziehen.”

Zu den stärksten Signalen, sagt er, gehörte, ob ein Patient eine Mutation in LRRK2 hatte – dieser bekannte Risikofaktor für die Parkinson-Krankheit erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten eine früh einsetzende Krankheit entwickeln, aber dann schreiten ihre Symptome langsamer fort.

Derzeit hat das Modell keinen klinischen Wert für einzelne Patienten, da es keine Medikamente gibt, die nachweislich das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit verlangsamen. Die Forscher hoffen jedoch, dass die Möglichkeit, „Progressoren“ für klinische Studien auszuwählen, es einfacher und schneller macht, diese Art von Medikamenten zu lokalisieren, wenn das Feld voranschreitet.

“Im Moment sind diese klinischen Studien umfangreich und dauern in der Regel zwei bis drei Jahre”, sagt Torkamani. “Wir hoffen, kleinere Studien zu ermöglichen, die in der Größenordnung eines einjährigen Zeitrahmens liegen.”

Die Wissenschaftler von Scripps Research planen auch, ihr Modell zu erweitern, um zu versuchen, andere Aspekte von Parkinson vorherzusagen. Können beispielsweise genetische Marker vorhersagen, welche Parkinson-Patienten eine Psychose oder Depression entwickeln werden? Derselbe Ansatz, den sie in der aktuellen Studie gewählt haben – die Integration klinischer und genetischer Informationen – könnte auch bei der Analyse des Fortschreitens anderer neurologischer Entwicklungsstörungen nützlich sein.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Sadaei, HJ, et al. (2022) Genetisch informierte Vorhersage des kurzfristigen Fortschreitens der Parkinson-Krankheit. npj Parkinson-Krankheit. doi.org/10.1038/s41531-022-00412-w.

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