Einzelwirkstoff- und Kombi-Immuntherapie weckt gemischte Aufregung bei gynäkologischen Krebserkrankungen

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Die Immuntherapie entwickelt sich als bevorzugte Zweitlinien-Behandlungsoption für Patienten mit gynäkologischen Krebserkrankungen, einschließlich Endometrium- und Gebärmutterhalskrebs, sagte R. Wendel Naumann, MD, der hinzufügte, dass Checkpoint-Inhibitoren auch in der Erstlinien- oder adjuvanten Einstellung vorgezogen werden könnten verbesserte Wirksamkeit.

„Bei Endometrium- und Gebärmutterhalskrebs sehen wir, dass die Immuntherapie nicht nur wirksam ist, sondern wahrscheinlich auch wirksamer ist als eine Chemotherapie“, sagte Naumann, ein gynäkologischer Onkologe am Levine Cancer Institute of Atrium Health. “[Immunotherapy] wird an die Front genommen. Wir bewegen uns stetig von einer wiederkehrenden Zweitlinienbehandlung zu einer Erstlinienbehandlung oder sogar einer adjuvanten Immuntherapie.“

Es war jedoch schwieriger, die Immuntherapie in das Behandlungsparadigma von Eierstockkrebs zu integrieren, obwohl personalisierte kombinationsbasierte Ansätze nützlich sein können.

„Bei Eierstockkrebs müssen wir ein bisschen klüger sein, was die Behandlung von Patientinnen mit Immuntherapie angeht. Gewiss sprechen einige Patienten auf eine Immuntherapie an, aber wir brauchen eine bessere Strategie, als allen eine einzige Behandlung zu geben. [We need to] individualisieren Sie die Therapie basierend auf der Profilierung dieser Eierstockkrebsarten “, sagte Nauman in einem Interview mit OncLive® während eines Webinars zu Institutional Perspectives in Cancer zu gynäkologischen Malignomen.

Das virtuelle Treffen befasste sich mit einer Reihe von Themen zu gynäkologischen Krebserkrankungen, darunter aktuelle Informationen zu Endometrium- und Gebärmutterhalskrebs sowie neuartige Immuntherapiestrategien und Zweitlinien-Erhaltungstherapien bei Eierstockkrebs.

Im Interview diskutierte Naumann, der die Veranstaltung mitleitete, den aktuellen Stand der Immuntherapie bei gynäkologischen Krebserkrankungen sowie wichtige Neuigkeiten auf diesem Gebiet.

OncLive®: Welche Verschiebungen sind bei der Behandlung von Patientinnen mit Endometriumkarzinom zu beobachten?

Naumann: Endometriumkarzinom ist ein großartiges Thema, da viele spannende Daten herauskommen. Die Landschaft wird sich ziemlich verändern. Die große Neuigkeit ist, dass die Immuntherapie wahrscheinlich unser Weg ist [to treat patients in] die Einstellung der zweiten Zeile. Wir haben jetzt progressionsfreies Überleben [PFS] und Gesamtüberleben [OS] Daten, die darauf hindeuten, dass eine Immuntherapie im Second-Line-Setting besser ist als eine Chemotherapie. Dies ist sogar in der Mismatch-Reparatur versiert [pMMR] Krebsarten, von denen man annimmt, dass sie normalerweise nicht so immunogen sind wie die Fehlpaarungsreparatur, die mangelhaft ist [dMMR] Krebsarten. Das ist mit der Zugabe von Lenvatinib [(Lenvima) to pembrolizumab (Keytruda)], die vermutlich die Mikroumgebung verändert und die Immunogenität der Krebsarten erhöht, so dass sie grundsätzlich vom Immunsystem bekämpft werden können. Wir haben eine große Wirksamkeit der Kombination sowohl bei Endometriumkarzinomen als auch bei serösen Karzinomen festgestellt, einem Bereich mit hohem ungedecktem Bedarf.

Als dies [research] entwickelt, werden wir mehr Immuntherapien an vorderster Front sehen. Es kann sein, dass wir die Immuntherapie mit einer Chemotherapie an der Frontlinie kombinieren. Wir können eine Immuntherapie anstelle einer Chemotherapie an der Frontlinie verwenden. Wir können Immuntherapie mit Strahlentherapie zukünftig in den mittleren oder hohen Risikogruppen kombinieren, die ein erhebliches Risiko für ein lokales oder entferntes Versagen haben und mit einer adjuvanten Strahlentherapie behandelt werden.

Dies ist eine aufregende und entscheidende Zeit für die Entwicklung der Immuntherapie bei Endometriumkarzinomen.

Wie könnte die Kombination einer Immuntherapie mit VEGF-Inhibitoren einige der Herausforderungen überwinden, die bei der Einzelwirkstoff-Immuntherapie bei Endometriumkarzinom auftreten?

Das Problem bei der Immuntherapie besteht darin, dass ein Patient eine Immuntoleranz entwickeln kann. Obwohl ein Tumor eine Immunantwort auslösen kann, haben wir eine Herunterregulierung dieser Immunantwort in Form von Immuntoleranz. Dies wird wahrscheinlich zu einem großen Teil durch VEGF in der Tumormikroumgebung vermittelt. Es macht Sinn, dass die VEGF-Hemmung diese Immuntoleranz möglicherweise verändern würde.

Wir verstehen nicht ganz, wie das funktioniert, aber es ist sicherlich interessant, dass zumindest am Beispiel von Lenvatinib plus Pembrolizumab die Kombination dieser beiden Wirkstoffe besser ist als die der beiden Wirkstoffe allein, was auf eine Synergie hindeutet. [Such pathway inhibition] ist wirklich etwas, das notwendig ist, um Antworten hervorzurufen.

Welche Studien haben zum Verständnis der Immuntherapie bei Endometriumkarzinom beigetragen?

KEYNOTE-164 [NCT02501096] Mit den vorgelegten Phase-2-Daten wurden die Voraussetzungen für eine Zweitlinien-Immuntherapie geschaffen. KEYNOTE-775 [NCT03517449] war die bestätigende Studie, die darauf hinwies, dass die Immuntherapie sowohl in Bezug auf PFS als auch auf OS besser war als eine Chemotherapie. Dies änderte den Behandlungsstandard bei Patienten mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, sogar pMMR-Krebs.

Die ROSCAN-Studie [NCT03651206] wird uns wahrscheinlich ein Gefühl dafür geben, ob die Kombination von Immuntherapie und PARP-Hemmung bei Endometriumkarzinomen potenziell wirksam ist. Wir hoffen auf jeden Fall, dass es so ist. Das ist eine 3-armige Studie, also wenn die Kombination von Dostarlimab mit Niraparib [(Zejula) is more efficacious vs niraparib or chemotherapy] und wird in den Phase-3-Teil der Studie aufgenommen, der ein sehr wichtiger Schritt bei der Suche nach anderen Wirkstoffen sein wird, die möglicherweise zur Immuntherapie hinzugefügt werden.

Robert L. Coleman, MD, FACOG, FACS, vom US Oncology Network, sprach auf der IPC-Tagung über aktuelle Entwicklungen bei lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs. Könnten Sie mit den Daten sprechen, die wir mit *tisotumab vedotin-tftv ((Tivdak) gesehen haben und warum es ein wichtiger Wirkstoff bei Gebärmutterhalskrebs sein könnte? Wie sieht es mit anderen Immuntherapien aus?

Genau wie beim Endometriumkarzinom ist die Landschaft des Gebärmutterhalskrebses [expanding] sehr schnell. Mit den jüngsten Daten ist es sehr wahrscheinlich, dass eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren plus Chemotherapie bei rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs an vorderster Front zum Behandlungsstandard werden wird. Wir wissen, dass diese Wirkstoffe wie Pembrolizumab gut und als Second-Line-Wirkstoffe zugelassen sind.

Derzeit laufen mehrere Studien zu Kombinations-Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich Anti-PD-1- und Anti-CTLA-4-Antikörpern. Diese Studien sind aufregend, aber wenn wir die Immuntherapie in den Vordergrund stellen, was werden wir dann für die Zweitlinientherapie verwenden? Tisotumab Vedotin wird diese Lücke wahrscheinlich füllen.

Tisotumab Vedotin ist ein wichtiges Medikament [in cervical cancer]. Tisotumab Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat [against] Gewebefaktor. Bei einigen der Toxizitäten und der Abschwächung dieser Toxizitäten, insbesondere bei Augentoxizitäten, wird es einige Herausforderungen geben. Allerdings sind die Reaktionen bei diesem Agenten sehr gut. Wir befanden uns in einer Situation, in der die Erstlinientherapie bis GOG-240 eine sehr geringe Ansprechrate hatte [NCT00803062] unter Zusatz von Bevacizumab [(Avastin) to chemotherapy]. Jetzt sprechen wir über Chemotherapien oder Therapeutika der zweiten und möglicherweise dritten Linie. Das ist ein großer Fortschritt, gerade bei Gebärmutterhalskrebs, wo viele unserer Patienten noch sehr jung sind.

Wir werden sehen, wie sich das auswirkt, aber ich vermute, dass es eine Immuntherapie geben wird [used in the] an vorderster Front [setting]. Dann müssen wir genau entscheiden, in welcher Reihenfolge wir unsere Second- und Third-Line-Agenten platzieren.

Thomas Herzog, MD, vom NewYork-Presbyterian Hospital, erörterte die Phase-3-Studie PRIMA (NCT02655016), in der Niraparib im Vergleich zu Placebo als Erstlinien-Erhaltungsbehandlung bei Eierstockkrebs bewertet wurde. Könnten Sie die wichtigsten Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus dieser Studie hervorheben?

Die PRIMA-Studie zeigte, dass die Zugabe von Niraparib als Hauptstrategie bei Ovarialkarzinomen in der Erstlinie grundsätzlich von Vorteil war, unabhängig vom homologen Rekombinationsmangel [HRD] Status. Das erleichtert die Entscheidung, bei Patientinnen mit Eierstockkrebs eine Erhaltungstherapie mit einem weitgehend gut verträglichen PARP-Hemmer zu diskutieren.

Erwartungsgemäß zeigte die PRIMA-Studie, dass Patienten mit HRD mehr davon profitieren werden [from niraparib] verglichen mit Patienten mit homologen rekombinationsfähigen Tumoren. Es gibt einige Feinheiten in Bezug auf die Beratung und ob diese Patienten aufgrund der Toxizität des Arzneimittels profitieren werden. ich benutze [those factors] um Patienten zu helfen, eine gemeinsame Entscheidung zu treffen, ob sie eine Erhaltungstherapie durchführen möchten oder möglicherweise sogar nach experimentellen Optionen suchen, wenn sie Tumore mit schlechter Prognose haben.

Angeles Alvarez Secord, MD, von Duke Health, sprach über die Zweitlinien-Erhaltungstherapie bei Eierstockkrebs und den Nutzen von PARP-Inhibitoren bei platinsensitiven Erkrankungen. Welche Updates wurden hier gesehen?

Die Aktualisierungen haben bestätigt, dass Patientinnen mit platinsensitivem Ovarialkarzinom gut ansprechen und von der PARP-Hemmung profitieren. In dieser Umgebung brauchen wir keine HRD-Tests zu verwenden. Diese Daten sind nicht überraschend.

Es gibt einige Resistenzen gegen die Anwendung einer Erhaltungstherapie bei platinsensitivem Ovarialkarzinom. Das ist mehr Tradition als wissenschaftlich begründet. Die Erhaltungstherapie, sowohl in der Frontline- als auch in den platinsensitiven Rezidiv-Settings, ist der Behandlungsstandard oder zumindest die Diskussion über die Erhaltungstherapie mit Patienten in diesen Settings.

Schließlich diskutierte Ritu Salani, MD, von UCLA Health, Immuntherapie und neue Strategien bei Eierstockkrebs. Welche Rolle spielen hier derzeit Checkpoint-Inhibitoren und welche neuartigen Strategien haben Sie im Auge?

Eierstockkrebs war schwierig. Wir hatten eine große Flut von Vorabstudien mit Checkpoint-Hemmern, PARP-Hemmern und VEGF-Hemmern, die viel versprechend waren. Leider waren diese Versuche bisher nicht positiv. Wir haben noch ein paar Versuche zum Auslesen, aber die Begeisterung für den Vorabeinsatz mehrerer Agenten im Wartungsumfeld wird durch die bisherigen Daten gedämpft.

Ich interessiere mich für die LEAP-001-Studie [NCT03884101], das einen Checkpoint-Inhibitor mit Lenvatinib kombiniert. Das wird möglicherweise von Vorteil sein. Wir haben sicherlich einen Nutzen beim Endometriumkarzinom gesehen, das ein ähnliches Ansprechprofil wie Ovarialkarzinom aufweist, insbesondere seröses Ovarialkarzinom. Das ist eine spannende Kombination, aber wir werden sehen müssen, ob sich dies auf diese Patientenpopulation auswirkt.

Wir werden besser [at tailoring therapy] mit der Zeit. Es ist nur die Frage, welche Strategie bei welchen Patienten funktioniert und wie granular wir Patienten einteilen müssen, um Behandlungen zu finden, die funktionieren.

*Anmerkung des Herausgebers: Dieses Interview fand vor der FDA-Zulassung von 20. September 2021 statt Tisotumab Vedotin zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs mit Krankheitsprogression während oder nach einer Chemotherapie.

Dieser Artikel wurde ursprünglich von unserer Schwesterpublikation Onc Live veröffentlicht.

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