Erste pharmakologische Behandlungsoption für Patienten mit schwerer Epilepsie

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Epilepsie kommt in verschiedenen Formen vor. Betroffene einer genetisch bedingten Sorte haben bereits im ersten Lebensjahr schwere epileptische Anfälle. Die Krankheit geht mit schweren Entwicklungsstörungen einher: Sie haben Schwierigkeiten beim Gehen, haben Konzentrationsschwierigkeiten und später Probleme mit Sprache, Rechtschreibung und Rechnen.

Bisher war diese Form der Epilepsie mit den üblichen Medikamenten nur schwer zu behandeln. Tübinger Forscher haben jetzt erstmals ein Medikament eingesetzt, das tatsächlich zur Behandlung von Multipler Sklerose zugelassen ist. Es wirkt dem zugrunde liegenden Gendefekt direkt entgegen und lindert erfolgreich die Symptome der Patienten, berichtet das Team um Dr. Ulrike Hedrich-Klimosch, Dr. Stephan Lauxmann und Prof. Dr. Holger Lerche vom Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung der Universität Krankenhaus und Universität Tübingen. Dies impliziert, dass betroffene Kinder und Erwachsene erstmals Zugang zu einer pharmakologischen Behandlung haben. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Science Translational Medicine veröffentlicht.

Die Ursache für diese Form der frühkindlichen Epilepsie ist ein seltener genetischer Defekt. Mutationen im KCNA2 Gen führen zu defekten Kaliumkanälen im Gehirn.

Kaliumkanäle sind kleine Poren in der Zellmembran von Nervenzellen und sind wichtig für die Übertragung elektrischer Signale. Bei einigen Subtypen der Krankheit führen die Mutationen zu einer erhöhten Aktivität des Kanals. In diesen Fällen spricht man von einer Gain-of-Function-Mutation.”

Dr. Ulrike Hedrich-Klimosch, Erstautor und Biologe

Erstmals setzte das Forschungsteam ein Therapiemedikament ein, das gezielt auf diesen Punkt abzielt. „In diesem Fall muss eine ursachenbezogene Therapie die erhöhte Kanalaktivität hemmen“, erklärt Co-Erstautor und Neurologe Lauxmann. „Ein solcher Kanalblocker ist der Wirkstoff 4-Aminopyridin. Er hemmt spezifisch die Überaktivität der Kaliumkanäle und ist der Wirkstoff eines Medikaments, das zur Behandlung von Gangstörungen bei Multiple-Sklerose-Patienten zugelassen ist.“ In Kooperation mit acht weiteren Zentren weltweit behandelte das Team elf Patienten in n-von-1-Studien mit dem Medikament. Die Ergebnisse waren ermutigend: Bei neun von ihnen besserten sich die Symptome. „Die Zahl der täglichen epileptischen Anfälle wurde reduziert oder verschwand ganz. Die Patienten waren im Allgemeinen viel wacher und geistig fitter im Alltag. Auch ihre Sprache verbesserte sich nach Beginn der medikamentösen Behandlung.“

Das Medikament wirkt nicht bei allen Subtypen der Krankheit. In einigen Fällen führt die Genmutation zu einer eingeschränkten Aktivität der Kaliumkanäle. Damit Ärzte schnell entscheiden können, ob das Medikament einem Patienten mit einer neu diagnostizierten Erkrankung helfen kann, haben die Forscher eine Datenbank angelegt KCNA2 Gendefekt oder nicht. Sie listet die verschiedenen Mutationen aus der KCNA-Genfamilie und die damit verbundenen Auswirkungen auf den Kaliumkanal auf. Auf diese Weise kann schnell mit einer Therapie begonnen und der oft schwere Krankheitsverlauf gelindert werden.

„Durch KCNA2-Genmutationen verursachte Epilepsien sind sehr seltene Erkrankungen. Weltweit sind nicht viel mehr als 50 Fälle bekannt“, berichtet Studienleiter und Neurologe Lerche. Die Entwicklung eines geeigneten Medikaments für diese „Waisen der Medizin“ ist für Pharmaunternehmen meist zu teuer und nicht rentabel genug. „Umso mehr freuen wir uns, wenn wir diesen Patienten beim sogenannten Drug Repurposing individuell helfen können: dem Einsatz von Medikamenten, die eigentlich für andere Krankheiten zugelassen sind.“

Für die Durchführung des Projekts wurde dem Forschungsteam der Eva Luise Köhler Forschungspreis für Seltene Erkrankungen 2018 verliehen. Die Studie wurde auch von der Forschungsgruppe FOR-2715 unterstützt. Die Studie wurde außerdem gefördert durch die Forschungsgruppe FOR-2715 der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) mit dem Thema „Epileptogenese genetischer Epilepsien“ und das Forschungsnetzwerk für seltene Ionenkanalerkrankungen („Treat-ION“) des Bundes Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF).

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Hedrich, UBS, et al. (2021)4-Aminopyridin ist eine vielversprechende Behandlungsoption für Patienten mit Gain-of-Function-KCNA2-Enzephalopathie. Wissenschaft Translationale Medizin. doi.org/10.1126/scitranslmed.aaz4957.

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