FDA-Berater unterstützen fäkale Mikrobiombehandlung bei rezidivierendem C. Diff

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Ein Beratungsgremium der FDA empfahl der Behörde, ein Produkt zur Übertragung von fäkalen Mikrobiota (FMT) für rezidivierende Fälle zu genehmigen Clostridium difficile Infektionen.

Mit 13:4 Stimmen am Donnerstag, dem Beratender Ausschuss für Impfstoffe und verwandte biologische Produkte (VRBPAC) sagte, RBX2660 sei bei der Behandlung von Patienten mit Rezidiven wirksam C. diff Infektionen, bei denen die antimikrobielle Erstlinientherapie versagt hat. Auch Safety entschied sich für das Produkt mit 12:4 Stimmen (bei einer Enthaltung).

RBX2660 ist eine Mikrobiota-Suspension, die aus menschlichem Stuhl hergestellt wird, der von vorgeprüften, qualifizierten Spendern gesammelt und rektal per Einlauf verabreicht wird.

Die Mitglieder des Ausschusses ließen sich nicht unbedingt von starken Daten beeinflussen, sondern eher von dem starken Bedarf an Behandlungsoptionen in C. diff, die jedes Jahr etwa eine halbe Million Menschen in den USA betrifft, gemäß CDC.

“Das ist besser als das, was wir haben”, sagte Clifford McDonald, MD, vorübergehend stimmberechtigtes VRBPAC-Mitglied von der CDC in Atlanta, der für das Produkt gestimmt hatte.

Derzeit sind keine zugelassenen Optionen für Patienten verfügbar, bei denen die antimikrobielle Erstlinientherapie versagt. Die einzige Folgebehandlung ist die Gabe weiterer Antibiotika, was zu weiteren Rezidiven und einer erhöhten Antibiotikaresistenz führen kann.

“Ich habe Verständnis für den ungedeckten Bedarf an dieser Erkrankung”, sagte Dean Follmann, PhD, vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases in Bethesda, Maryland, der für das Produkt gestimmt hat.

Andere Mitglieder wurden von den strengen Screening-Protokollen des Entwicklers Rebiotix beeinflusst.

Wir haben ein wirklich “gequältes” Protokoll, um sicherzustellen, dass wir keine Krankheitserreger übertragen, sagte Paul Offit, MD, vom Children’s Hospital of Philadelphia, der für Sicherheit und Wirksamkeit mit Ja gestimmt hat. “Das ist hier der größte Vorteil.”

“Das eigentliche Ziel hier ist es, ein standardisiertes Produkt und Verfahren für konsistente Wirksamkeit und Sicherheit bereitzustellen”, sagte Eric Rubin, MD, PhD, vom Brigham and Women’s Hospital in Boston, der ebenfalls mit Ja gestimmt hat.

Der Zulassungsantrag von Rebiotix umfasste fünf Studien in seinem klinischen Entwicklungsprogramm für das FMT-Produkt, alle mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten – ein Paar Phase-III-Studien (eine davon randomisiert) und drei Phase-II-Studien.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse für die randomisierte Phase-III-Studie verwendete eine Bayes’sche Analyse, die Informationen aus einer der Phase-II-Studien entlehnte, aufgrund von Problemen bei der Rekrutierung, die die Durchführung von zwei Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien verhinderten.

Die randomisierte Phase-III-Studie liefert die Hauptunterstützung für RBX2660 — Studie 2017-01 oder PUNCH CD3 — eingeschrieben 289 Probanden mit wiederkehrenden C. diff und ordnete sie im Verhältnis 2:1 der FMT-Behandlung oder dem Placebo zu. Die kombinierten Daten mit der früheren Studie zeigten eine Erfolgsrate von 69 % mit RBX2660 (95 % KI 0,63–0,76) im Vergleich zu 57 % mit Placebo (95 % KI 0,47–0,67). Erfolg wurde als Fehlen von gemessen C. diff Durchfall, d. h. drei oder mehr einheitliche Stühle in 24 oder weniger aufeinanderfolgenden Stunden an mindestens 2 aufeinanderfolgenden Tagen für 8 Wochen.

Aber während die Analyse die Erfolgsschwelle erreichte, die als gleichwertig mit einer positiven, gut kontrollierten Studie angesehen wird, erfüllte sie laut FDA-Mitarbeitern nicht die Schwelle für einen statistisch sehr überzeugenden Befund aus einer einzelnen Studie, der tatsächlich positive Beweise aus zwei Brunnen ersetzen könnte -kontrollierte Studien.

Die Integrität der Wirksamkeitsdaten stand im Mittelpunkt einer lebhaften Debatte, wobei Mitarbeiter der Agentur feststellten, dass die Ergebnisse keinen statistisch signifikanten Vorteil für RBX2660 zeigten, während der Sponsor den Unterschied als klinisch bedeutsam bezeichnete.

Es wurde auch festgestellt, dass die Analyse nicht präspezifiziert war. Diagramme, Daten und Erläuterungen auf einem Dutzend Folien erklärten, wie die Daten von einer Analyse zur anderen verschoben wurden.

„Wenn Sie die Daten genug quälen, werden sie fast alles gestehen“, sagte Jay Portnoy, MD, vom Children’s Mercy Hospital in Kansas City, der gegen die Empfehlung einer Genehmigung stimmte.

In Bezug auf die Sicherheit war Portnoy skeptisch gegenüber der Ablehnung von 18 Todesfällen (2,4 %) in der Studiengruppe im Vergleich zu keinem in der Placebogruppe.

„Wir wissen nicht, wie sich Veränderungen des Darmmikrobioms auf Ihr Risiko auswirken, einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden oder aus anderen Gründen zu sterben“, sagte er.

Sicherheitsanalysen wurden aus gepoolten Daten von 749 Patienten im klinischen Programm, die mindestens eine Dosis RBX2660 erhielten, und 83 Patienten, denen Placebo verabreicht wurde, abgeleitet.

Insgesamt waren behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs), die in 69,6 % des gepoolten RBX2660-Datensatzes gegenüber 60,2 % in der Placebogruppe berichtet wurden, tendenziell leichter oder mittelschwerer Natur. Häufige TEAEs waren Blähungen oder Blähungen, rektale Blutungen, Reizungen oder Schmerzen, Schüttelfrost/starkes Zittern, Bauchschmerzen oder -krämpfe, vermehrter Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen und Fieber.

Schwerwiegende TEAE wurden bei 14,2 % der RBX2660-Patienten und 7,2 % der Placebo-Patienten verzeichnet.

Die FDA ist zwar nicht verpflichtet, den Ratschlägen ihrer beratenden Ausschüsse zu folgen, tut dies aber normalerweise.

  • Ingrid Hein ist Mitarbeiterin bei MedPage Today und berichtet über Infektionskrankheiten. Sie ist seit mehr als einem Jahrzehnt als medizinische Reporterin tätig. Folgen

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