Forscher verwenden embryonales Stammzellmodell, um die genetische Architektur im Hypothalamus zu untersuchen

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Eine von Forschern des Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) geleitete Studie hat mehrere Gene in Verbindung gebracht, die an einer Vielzahl von Körperfunktionen beteiligt sind, die mit dem Hypothalamus verbunden sind, einer notorisch schwer zu untersuchenden Region des Gehirns. Die Ergebnisse könnten Klinikern helfen, mögliche Ursachen von Funktionsstörungen für viele wichtige Merkmale zu identifizieren, die vom Hypothalamus reguliert werden, wie Schlaf, Stress und Fortpflanzung.

Die Ergebnisse wurden heute in der Zeitschrift veröffentlicht Naturkommunikation.

Der Hypothalamus trägt zur Aufrechterhaltung der Gesundheit und eines stabilen Stoffwechsels bei, indem er eine Vielzahl von Vitalfunktionen beeinflusst, darunter Appetit und Durst, Pubertät und Fortpflanzungszeit, Schlafzyklen und Körpertemperatur. Der Hypothalamus befindet sich jedoch im Zentrum des Gehirns, was es äußerst schwierig macht, die mit diesen Merkmalen verbundene Genregulation zu untersuchen.

Um diese Hürde zu überwinden, verwendeten die Forscher ein Modell mit embryonalen Stammzellen (ESC), um die Genexpression während der Entwicklung des Hypothalamus zu untersuchen. Dieses Modell ermöglichte es ihnen, die genetische Architektur zuerst in hypothalamischen Vorläuferzellen – Zellen vor ihrer vollständigen Entwicklung zu einem Hypothalamus – und dann in bogenförmigen, kernähnlichen hypothalamischen Neuronen zu untersuchen. Der Hypothalamus enthält mehrere verschiedene Subtypen von Neuronen, und die Forscher integrierten Ergebnisse aus verschiedenen genomweiten Assoziationsstudien (GWAS), um Gene zu implizieren, die bestimmte vom Hypothalamus regulierte Merkmale antreiben.

Durch das Studium der dreidimensionalen genomischen Architektur dieser Zellmodelle können wir den dynamischen Prozess der Bildung des Hypothalamus in verschiedenen Entwicklungsstadien sehen. Die Informationen, die wir in dieser Studie gewonnen haben, liefern uns konkretere Informationen über Erkrankungen, die für die Hypothalamusfunktion relevant sind.”

Struan FA Grant, PhD, leitender Studienautor, Direktor des Center for Spatial and Functional Genomics und des Daniel B. Burke Stiftungslehrstuhls für Diabetesforschung am CHOP

Grant und seine Mitarbeiter untersuchten unter anderem Varianten im Zusammenhang mit Pubertät, Body-Mass-Index, Körpergröße, bipolarer Störung, Schlaf und schweren depressiven Störungen. Sie identifizierten sowohl bekannte als auch neue Gene, die mit diesen Merkmalen verbunden sind. Ihre Daten bestätigten beispielsweise die Rolle der BDNF des Gens bei der Beeinflussung des Body-Mass-Index und des Fettleibigkeitsrisikos. Ein weiteres interessantes Gen, das in der Studie identifiziert wurde, war PER2, die an der Schlafregulation beteiligt war.

Alle aus dieser Studie ermittelten Daten werden öffentlich zugänglich gemacht. Viele der untersuchten Erkrankungen können durch andere Faktoren verursacht werden, sodass die Ergebnisse den Forschern helfen werden, zu unterscheiden, welche Gene in diesem Gewebe eine zentralere Rolle spielen, und wiederum die klinische Praxis beeinflussen. Zum Beispiel kann der Body-Mass-Index durch Varianten in Genen beeinflusst werden, die ihre Wirkung auf Hypothalamus- oder Fettgewebezellen übertragen, so dass die Möglichkeit, den Kontext zu unterscheiden, in dem Gene und nachfolgende Gewebe oder Hormone wirken, zu personalisierteren Behandlungsoptionen führen kann.

“Der Datensatz, den wir aus dieser Studie gewonnen haben, ermöglicht es anderen Forschern zu bestimmen, welche Krankheiten oder Zustände bei der genetischen Untersuchung des Patienten relevant sind”, sagte Grant. “Da mehr Informationen über den Hypothalamus bekannt sind, können diese Informationen anhand dieses Datensatzes abgefragt und möglicherweise therapeutische Ziele für mehrere Erkrankungen identifiziert werden.”

Quelle:

Zeitschriftenhinweis:

Pahl, M.C., et al. (2021)Die Cis-regulatorische Architektur der humanen ESC-abgeleiteten hypothalamischen Neuronendifferenzierung hilft bei der Varianten-zu-Gen-Kartierung relevanter komplexer Merkmale. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-021-27001-4.

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