Gesundheit

Dapagliflozin reduziert Herzversagen bei Diabetes

Dapagliflozin reduziert Herzversagen bei Diabetes


CHICAGO – Dapagliflozin (Farxiga / ForxigaAstraZeneca) zeigte in der DECLARE-TIMI 58-Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes einen nicht signifikanten Trend zu einer verringerten Rate schwerwiegender kardialer Ereignisse (MACE).

Die Studie wurde hier in den Scientific Sessions 2018 der American Heart Association (AHA) von Hauptautor Stephen vorgestellt Wiviott, MD, Brigham and Womens Hospital und Harvard Medical School, Boston, Massachusetts. Es wurde auch online im Internet veröffentlicht New England Journal of Medicine.

"Was wir in dieser Studie sehen, ist ein ähnliches Thema wie bei anderen wichtigen Studien mit Natriumglucose-Cotransporter-2 (SGLT2) -Hemmern – eine signifikante Verringerung der Krankenhausinsuffizienz und der Nierenerkrankungen bei Herzinsuffizienz ", kommentierte Wiviott theheart.org | Medscape Kardiologie.

"DECLARE-TIMI 58 unterscheidet sich jedoch von den anderen [cardiovascular outcomes] Studien, in denen eine viel breitere und gesündere Bevölkerung eingeschlossen wurde, einschließlich 10.000 Patienten ohne vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung mit mehreren Risikofaktoren sowie 7000 Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen. "

"Wir fanden heraus, dass der Nutzen von Dapagliflozin bei Herzinsuffizienz bei Patienten mit und ohne vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung ähnlich war, wohingegen sich die Wirkung auf MACE zwischen diesen Bevölkerungsgruppen unterschieden konnte, ohne dass dies in der primären Präventionsgruppe und dem Trend zu einer Verringerung der diejenigen mit sekundärer Prävention.

"Alle drei SGLT2-Inhbitor-Studien haben eine große Auswirkung auf den Endpunkt der Herzinsuffizienz gefunden, und unsere Studie ergänzt die bekannte Literatur in dieser Hinsicht. Sie erweitert aber auch den Nutzen der Herzinsuffizienz auf die Diabetikerpopulation der Primärprävention", sagte Wiviott.

Er fügte hinzu: "Wenn wir uns alle Studien ansehen, zeigte Empagliflozin den größten Nutzen für MACE, aber dies war immer noch weniger als der Vorteil bei Herzinsuffizienz. Ich denke, nach der DECLARE-TIMI 58-Studie können wir jetzt definitiv den größten Nutzen von sagen Mit SGLT2-Inhibitoren wird Herzversagen vorgebeugt, und die Verringerung kardiovaskulärer Hauptereignisse ist auf Patienten mit bereits bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen beschränkt. "

"Die DECLARE TIMI-58-Studie liefert auch sehr beruhigende Daten zur Sicherheit ohne Anzeichen für einen Anstieg von Schlaganfällen, Amputationen oder Blasenkrebs", fügte er hinzu.

Die umfangreichen kardiovaskulären (CV) -Studien mit neueren Typ-2-Diabetes-Medikamenten werden durchgeführt, um die Sicherheit nach einem Mandat der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) im Jahr 2008 zu demonstrieren, nachdem Bedenken hinsichtlich eines CV-Schadens mit älteren Typ-2-Diabetes-Medikamenten bestehen.

Bislang konnte jedoch in keiner der acht abgeschlossenen CV-Ergebnisstudien ein übermäßiges CV-Risiko bei den betreffenden Medikamenten festgestellt werden, und drei haben tatsächlich einen Nutzen gezeigt.

Dazu gehörten zwei Studien zu oralen SGLT2-Inhibitoren: Die EMPA-REG-Studie OUTCOMES mit Empagliflozin (Jardiance, Boehringer Ingelheim / Lilly) und CANVAS mit Canagliflozin (InvokanaJanssen). In beiden Studien hatten alle Patienten Typ-2-Diabetes und bestehende CVD oder hatten ein hohes Risiko für CVD.

Ebenso wurde in der dritten Studie LEADER mit dem einmal täglich injizierbaren glucagonähnlichen Protein-1 (GLP-1) -Agonisten Liraglutid (Victoza, Novo Nordisk), hatten alle Patienten mit Typ-2-Diabetes eine CV-Erkrankung (CVD) oder chronisches Nierenversagen festgestellt oder waren mit CVD-Risikofaktoren 60 Jahre und älter.

DECLARE fügt nun diese Liste von Studien hinzu, die einen kardiovaskulären Nutzen mit neuen Diabetes-Medikamenten belegen, obwohl der Nutzen auf den Endpunkt der Herzinsuffizienz beschränkt ist und nicht die gleichen MACE-Reduktionen gezeigt wurden wie in den anderen SGLT2-Inhibitor-Studien oder LEADER. Diese Studie umfasste jedoch eine geringere Risikobevölkerung von Patienten mit Typ-2-Diabetes als in früheren kardiovaskulären Outcome-Studien.

Keine Erhöhung der Amputationen mit Dapagliflozin in DECLARE

In der DECLARE-TIMI 58-Studie wurden 17.160 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die atherosklerotische CVD oder mehrere Risikofaktoren für CVD hatten, zufällig Dapagliflozin 10 mg täglich oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie zugeordnet.

Das primäre Sicherheitsergebnis bestand aus einer Zusammenstellung von MACE-Ereignissen, die als Tod, Herzinfarkt (MI) oder ischämischer Schlaganfall definiert wurden. Die beiden kohärenten Wirksamkeitsendpunkte waren MACE und eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod oder Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz.

Nach einem durchschnittlichen Follow-up von 4,2 Jahren erfüllten die primären Sicherheitsergebnisse die Kriterien für Nichtunterlegenheit.

In Bezug auf die beiden Wirksamkeitsergebnisse war MACE in der Dapagliflozin-Gruppe numerisch reduziert, aber dieser Befund war nicht signifikant. Der Endpunkt für den Krankenhausaufenthalt bei CV-Todesfällen / Herzinsuffizienz wurde signifikant reduziert. Dies wurde durch eine geringere Krankenhauseinweisung bei Herzinsuffizienz verursacht.

Ein wichtiges sekundäres Ergebnis war ein Nierenkomposit (Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate um 40% auf <60 ml / min pro 1,73 m.)2 Körperoberfläche, neue Nierenerkrankung im Endstadium oder Tod durch Nieren- oder CV-Ursachen). Dies wurde auch mit Dapagliflozin signifikant reduziert.

Tabelle 1. DECLARE-TIMI 58: Hauptergebnisse

Variable Dapagliflozin (%) Placebo (%) Gefahrenverhältnis (95% -Konfidenzintervall)
CV Tod / MI / Schlaganfall 8,8 9.4 0,93 (0,84 – 1,03)
CV Tod / Herzinsuffizienz Krankenhausaufenthalt 4.9 5.8 0,83 (0,73 – 0,95)
Herzinsuffizienz Krankenhausaufenthalt 2,5 3.3 0,73 (0,61 – 0,88)
CV Tod 2,9 2,9 0,98 (0,82 – 1,17)
Renal Composite 4.3 5.6 0,76 (0,67 – 0,87)

Nachdem die Gruppen in Patienten mit und ohne etablierte kardiovaskuläre Erkrankung aufgeteilt wurden, war MACE bei Dapagliflozin bei Patienten mit etablierter Erkrankung nicht signifikant reduziert, aber bei Personen ohne etablierten CVD-Effekt zeigte sich keine Wirkung.

Tabelle 2. Ergebnisse bei Personen mit und ohne CVD (HR für Dapagliflozin)

Variable Gefahrenverhältnis (95% -Konfidenzintervall)
CVD Keine CVD
CV Tod / MI / Schlaganfall 0,90 (0,79 – 1,02) 1,01 (0,86 – 1,20)
CV Tod / Herzinsuffizienz Krankenhausaufenthalt 0,83 (0,71 – 0,98) 0,84 (0,67 – 1,04)

In Bezug auf unerwünschte Ereignisse trat die diabetische Ketoazidose häufiger mit Dapagliflozin auf (0,3% gegenüber 0,1%), Genitalinfektionen führten zu Abbrüchen oder wurden als ernst eingestuft (0,9% gegenüber 0,1%). Wiviott stellte fest, dass dies beide bekannte Nebenwirkungen von SGLT2-Inhibitoren sind.

Er kommentierte: "Unsere Ergebnisse sind auch beruhigend, da wir keinen Hinweis auf eine Zunahme von Amputationen oder Schlaganfällen mit Dapagliflozin gesehen haben. Dies ist die größte Studie dieser Wirkstoffe mit der längsten Nachbeobachtungszeit."

"In dem [EMPA-REG OUTCOMES] Empagliflozin-Studie ging der Schlaganfall in die falsche Richtung und in der CANVAS-Studie mit Canagliflozin kam es in der behandelten Gruppe zu einer erhöhten Inzidenz von Amputationen. Aufgrund dieser Beobachtungen in früheren Studien haben wir diese Ergebnisse sehr sorgfältig ausgewertet und keinerlei Anzeichen für einen Anstieg mit Dapagliflozin festgestellt. "

"In früheren Studien mit Dapagliflozin gab es einen geringfügigen Anstieg des Blasenkrebses mit dem Medikament. Daher forderte die FDA auf, dass wir dies in der DECLARE-Studie sorgfältig überwachen mussten, und es stellte sich heraus, dass die Rate von Blasenkrebs im Blut tatsächlich niedriger war dapagliflozin arm. Dies ist also wieder beruhigend und zeigt, dass Beobachtungen in Studien mit geringen Zahlen oft zufällig sind ", fügte er hinzu.

Lebenslauf-Ergebnisse Studien bei Diabetes: Sea Change in Therapy

Wiviott stellte fest, dass diese neueren Typ-2-Diabetes-Medikamente nur langsam auf den Markt gekommen sind. "Gegenwärtig verschreiben Kardiologen diese Medikamente nicht oft, aber jetzt liegen mehrere Studien vor, die den kardiovaskulären Nutzen belegen. Ich denke, ihre Verwendung in der Kardiologie wird bei Patienten mit primärer und sekundärer Prävention mit Diabetes zunehmen.

"Diese Studien wurden anfangs durchgeführt, um die kardiovaskuläre Sicherheit zu demonstrieren, aber sie haben tatsächlich einen kardiovaskulären Nutzen gezeigt, was nicht erwartet wurde. Daher werden diese Medikamente zu Herz-Kreislauf-Mitteln, die ebenfalls Blutzucker reduzieren und nicht nur Diabetiker.

"Das ist eine grundlegende Veränderung. Derzeit laufen Studien mit SGLT2-Inhibitoren als Herzinsuffizienz und Nierenprävention bei Patienten ohne Diabetes."

"Die Erforschung der Wirkmechanismen hinter den positiven Wirkungen, die wahrscheinlich nicht nur auf die Senkung des Blutzuckers zurückzuführen sind, wird laufend erforscht." "Sie beeinflussen den Natrium / Glukose-Transporter in der Niere, so dass der Patient Natrium und Glukose im Urin ausscheidet, aber sie können auch direkte kardiale Wirkungen haben", schlug er vor.

Auf die Frage, wie die verschiedenen Wirkstoffe in der Klasse miteinander verglichen werden, sagte er: "Ich würde mich sicher fühlen, eines dieser Medikamente zu verwenden. Anstatt zu konkurrieren, welchen SGLT2-Inhibitor verwendet werden soll, würde ich empfehlen, bei der Behandlung von Diabetespatienten eines der Medikamente zu verwenden Eine Klasse, die einen kardiovaskulären und renalen Nutzen nachgewiesen hat, wäre den älteren Diabetes-Medikamenten vorzuziehen, die keinen solchen Nutzen gezeigt haben. "

Verringerung makrovaskulärer und mikrovaskulärer Ereignisse: Ein Paradigmenwechsel

"Ich denke auch, dass wir einen Paradigmenwechsel bei der Behandlung von Diabetes einleiten. Bisher wurde jeder darauf konzentriert, den Blutzucker zu senken, um mikrovaskuläre Komplikationen zu reduzieren, und es gab keinen Unterschied zwischen den verschiedenen Klassen von [newer] Diabetes-Medikamente, aber jetzt fangen wir an, sich auf die Verringerung makrovaskulärer Komplikationen (dh kardiovaskulärer Ergebnisse) zu konzentrieren. "

Der designierte Diskussionsteilnehmer Javed Butler, University of Mississippi Medical Center, Jackson, Jackson, sagte, DECLARE-TIMI 58 sei eine gut durchgeführte Studie, die den höchsten Anteil an Diabetikern ohne etablierten atherosklerotischen CVD aller Studien mit SGLT2-Inhibitor-CV-Ergebnissen aufwies .

"Diese Studie zeigt erneut die Vorteile von SGLT2-Inhibitoren bei Diabetikern hinsichtlich der Verringerung des Herzinsuffizienzrisikos und des Nierenproblems", sagte er.

"Wir sehen auch aus allen Studien zusammen, dass Diabetiker mit zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankungen", die diese Mittel einnehmen, einen Nutzen für MACE haben, dass "dieser Effekt sich jedoch nicht auf Patienten ohne zugrunde liegende kardiovaskuläre Erkrankungen auswirkt."

Butler betonte, dass Herzversagen ein sehr wichtiger Endpunkt für Diabetes-Studien ist.

Herzinsuffizienz "ist gleichermaßen oder möglicherweise sogar häufiger als schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse bei Diabetespatienten, und Herzinsuffizienz hat normalerweise schlechtere Ergebnisse. Wir wissen auch, dass wir kardiovaskuläre Ergebnisse bei Diabetespatienten reduzieren können, indem wir an Lebensstil arbeiten – mit dem Rauchen aufhören, abnehmen Gewicht, Blutdruck und so weiter – dies scheint jedoch nicht das gleiche Risiko für das Herzinsuffizienzrisiko zu haben. "

"Diese Studien haben nun eindeutig gezeigt, dass Diabetespatienten mit einer zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung oder mit mehreren kardiovaskulären Risikofaktoren diese Medikamente einnehmen sollten, um das Risiko von Herzversagen zu senken."

Zu theheart.org | Medscape-Kardiologie, Butler fügte hinzu: "Die Wahl zwischen den einzelnen SGLT 2-Inhibitor-Medikamenten ist schwierig. Der Nutzen für die kardiovaskuläre Mortalität bei Empagliflozin war sehr auffällig – das ist schwer zu ignorieren. Die Vorteile von Nieren- und Herzinsuffizienz scheinen sich mit allen Medikamenten zu überschneiden. Die Amputationen mit Canagliflozin nahmen geringfügig zu. Dies war vielleicht nur Zufall und wurde bei anderen SGLT2-Inhibitoren nicht beobachtet. "

"Dann gibt es auch die GLP-1-Agonisten, die einen deutlichen Nutzen bei schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen gezeigt haben, aber das Herzinsuffizienzrisiko neutral erscheinen lassen. Ich denke, wir können diese beiden Wirkstoffklassen in Deutschland zur Anwendung bringen manche Fälle."

Eine gehärtetere Aussicht…

Andere dagegen nehmen eine eher gemäßigte Haltung ein. Einer davon ist David Nathan, MD, Direktor des Diabeteszentrums im Massachusetts General Hospital in Boston, Massachusetts. Er kommentierte dies theheart.org | Medscape Kardiologie"Diese SGLT2-Hemmer reduzieren das Risiko einer Herzinsuffizienz im Krankenhaus bei Diabetikern mit oder bei erhöhtem Risiko für Herzerkrankungen, aber die absolute Risikoreduktion ist ziemlich gering – etwa 1%. Empagliflozin hat bessere Wirkungen auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten gezeigt mit fester Herzkrankheit. "

Er weist auch darauf hin, dass die nachteiligen Auswirkungen und Kosten der SGLT2-Inhibitoren bei der Verwendung ihrer Produkte berücksichtigt werden müssen.

"Diese Medikamente erhöhen die Ausscheidung von Glukose im Urin, was zu Harnwegsinfektionen führt. Und wir könnten fragen, ob sie eigentlich nur sehr teure Diuretika sind – würden wir den gleichen Effekt mit einer niedrigen Dosis von Furosemid oder Thiaziddiuretikum mit weniger Nebenwirkungen erzielen Effekte und viel niedrigere Kosten? "

Nathan wies auch darauf hin, dass die glykämischen Wirkungen von Dapagliflozin mit einer 0,4% igen Reduktion des Hämoglobins A1c (HbA1c) (Senkung des HbA1c von 8,3% auf 7,9%) in dieser Studie bescheiden waren. "Dies reicht nicht aus, um die üblichen Mindestanforderungen der FDA für die Zulassung eines neuen Diabetesmedikaments zu erfüllen."

"Ob diese Medikamente eher als Behandlungen für Herzinsuffizienz bei Patienten mit Diabetes als als blutzuckersenkende Medikamente an sich betrachtet werden sollten, ist ein nicht so subtiler Unterschied, der bedacht werden muss", schloss er.

DECLARE-TIMI 58 wurde von Astra Zeneca und Bristol-Myers Squibb finanziert. Wiviott berichtet über Zuschüsse und persönliche Gebühren von Astra Zeneca und Bristol-Myers Squibb. Butler ist Berater von Astra Zeneca.

American Heart Association (AHA) Wissenschaftliche Sitzungen 2018. Abstract No. 19485. Präsentiert am 10. November 2018.

N Engl J Med. Online veröffentlicht am 10. November 2018. Volltext

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