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Der Nobelpreis für Chemie 2018 geht an Wissenschaftler, die gelernt haben, die Evolution im Labor zu "hacken"

Der Nobelpreis für Chemie 2018 geht an Wissenschaftler, die gelernt haben, die Evolution im Labor zu "hacken"


Bildquelle: AP Der Nobelpreis für Chemie 2018 geht an Wissenschaftler, die gelernt haben, die Evolution im Labor zu "hacken"

(The Conversation ist eine unabhängige und gemeinnützige Quelle für Nachrichten, Analysen und Kommentare von akademischen Experten.)

Brian Bachmann, Vanderbilt Universität

(DIE KONVERSATION) Die drei Nobelpreisträger des Jahres 2018 für Chemie wurden für die Erfindung schneller und zuverlässiger Methoden zur "Hacking" -Evolution ausgezeichnet – Techniken, die die wissenschaftliche Forschung verändert haben und bereits zu besseren Medikamentenbehandlungen, umweltfreundlicheren und effizienteren chemischen Herstellungsverfahren und ökonomischere Biokraftstoffe.

Dank dieser Erfindungen, was die Natur Jahrtausende zu tun hat, kann jetzt von Chemikern in Wochen oder weniger durchgeführt werden. Diese preisgekrönten Methoden bilden darüber hinaus den endgültigen Beweis für die molekulare Grundlage von Charles Darwins Evolutionstheorie.

Der Nobelpreis für Chemie wurde zwischen Frances H. Arnold und George P. Smith und Sir Gregory P. Winter geteilt; die letzteren beiden erhielten die

andere Hälfte. Ich werde meine Voreingenommenheit gegenüber Frances H. Arnold zugeben, dessen Technologie das Nobelkomitee anerkannt hat – über die gerichtete Evolution von Enzymen, die Proteine ​​sind, die chemische Reaktionen katalysieren -, weil ein Großteil meiner eigenen Arbeit darauf aufgebaut ist. Smith und Winter nutzten die Evolution auch, um die Entwicklung von Proteinen und Antikörpern mit erwünschten Eigenschaften zu beschleunigen. Sie nutzten die Kraft von Viren, um das von Arnold geplante Ausmaß der gerichteten Evolution exponentiell zu erhöhen, und erweiterten es auf die Entwicklung proteinbasierter Therapeutika wie Humira für chronische Schmerzen.

Um es einfach zu erklären, beide Methoden erzeugen eine breite Vielfalt von Proteinen im Labor und verwenden dann un-natürliche Selektion – das heißt, das Protein mit den begehrenswertesten Qualitäten auswählen – und dann dieses neue Protein im Labor mutieren, um es besser zu machen und besser. Auf diese Weise ist es eine molekulare Version der Evolution. Die darwinistische Evolution schuf den modernen Elefantenrüssel aus einer kurzen Nase durch wiederholte Prozesse der natürlichen genetischen Mutation und des Überlebens des Stärkeren; gerichtete Evolution erzeugt neue Enzyme aus natürlich vorkommenden durch iterative Zyklen von Mutation und Selektion.

Überleben der Stärksten – Moleküle

In der Schulbiologie lernen wir das "Schlüssel-Schloss" -Konzept von Enzymen kennen. In diesem Modell sind Enzyme, die Biokatalysatoren der Natur sind, die chemische Reaktionen beschleunigen, die "Locks", die sich entwickeln, um mit natürlichen Zielmolekülen – den "Schlüsseln" – eine spezifische chemische Reaktion zu vervollständigen.

Wenn Sie möchten, dass ein Enzym etwas Neues, etwas Unnatürliches, wie ein selektives Einfügen eines Sauerstoffatoms in ein Molekül, um ein wertvolles Medikament herzustellen, herstellt, ist es unwahrscheinlich, dass Sie dieses Enzym in der Natur finden.

Arnolds Ansatz besteht darin, ein Enzym aus der Natur zu nehmen und es dann – durch die Evolution im Labor – in eines umzuwandeln, das die Reaktionen durchführt, die sie interessieren. Dazu nimmt sie das Gen, das für das Enzym kodiert, und übergibt es dem biologischen Äquivalent eines fehleranfälligen Xerox-Kopierers, der das Gen dann millionenfach dupliziert, aber durch Zufall Zufallsmutationen einfügt.

Arnold nahm dann diese Millionen von schlecht kopierten Genen und steckte sie in ein anderes Bakterium ein. Diese Ansammlung von Bakterien wird als Genbibliothek bezeichnet. Da jedes der Gene auf eine andere Art und Weise mutiert ist, produziert das Enzym jedes Bakterium, wenn es gefüttert wird und wächst etwas anders. Die Herausforderung besteht darin, das Bakterium zu finden, das das Enzym mit den begehrtesten Eigenschaften trägt.

Angenommen, Sie haben einen industriellen Prozess, der ein Enzym erfordert, das bei hohen Temperaturen arbeitet, aber das natürliche Enzym fällt unter diesen extremen Bedingungen auseinander. Sie würden Tausende von Zufallskopie-Mutanten machen, sie jeweils testen, um zu sehen, ob sie bei hoher Temperatur funktionieren, die Gewinner auswählen und den Prozess mit dem Gewinner wiederholen. Das ist ein iterativer Prozess der Mutation und Selektion, genau wie die natürliche Evolution.

Es ist nicht unähnlich, was es brauchte, um Wölfe in den letzten Zehntausenden von Jahren zu Miniatur-Dackeln zu züchten. In diesem Fall wird die geschlechtliche Fortpflanzung von Züchtern genutzt, um Genvariationen zu erzeugen, und dann ausgewählte Merkmale, die sie über viele Generationen hinweg haben wollten, um zu den verschiedenen Hunderassen zu gelangen. Arnold hat herausgefunden, wie man das auf einer Einzel-Enzym-Skala macht. Auf diese Weise wird die Enzymsperre geändert, um sie an einen neuen molekularen Schlüssel anzupassen.

Eines der ersten Beispiele, die Arnold als Proof of Concept vorführte, war etwas beängstigend. Sie begann mit einem Enzym, das für Arzneimittelresistenzen verantwortlich ist, die Penicillin-Medikamente aufbrauchten und zwang, sich zu entwickeln, um eine neuere Generation von Penicillinen, in diesem Fall ein fortgeschritteneres Antibiotikum, zu zerkauen.

Auf diese Weise beschleunigte sie die evolutionäre Uhr für Antibiotikaresistenz in einem Reagenzglas. Seitdem wurde das gleiche Prinzip der gerichteten Evolution angewendet, um Enzyme mit vielen nützlichen neuen Funktionen zu entwickeln, zum Beispiel um Enzyme zur Herstellung von Biokraftstoffen und Medikamenten zu entwickeln. Medikamente, die jetzt unter Verwendung von Enzymen hergestellt werden, die durch gerichtete Evolution erzeugt werden, umfassen das Blockbuster-Cholesterin senkende Arzneimittel Atorvastatin (Lipitor) und das Diabetesmedikament Sitagliptin (Januvia).

Evolution mit Hilfe von Viren

Arnold teilt den Nobelpreis mit Smith und Winter, der Wege erfand, Proteine ​​und Antikörper von Interesse auf der Oberfläche von speziellen Viruspartikeln, Bakteriophagen genannt, anzubringen oder "anzuzeigen". Die Verwendung von Viren anstelle von Bakterien, wie Arnold es getan hatte, war ein anderer Ansatz zur Identifizierung eines Gens, das ein Protein mit besonders wertvollen Eigenschaften codierte. Dieses Verfahren ist besonders nützlich zum Auffinden von Proteinen, die an ein Zielprotein binden, wie das Ziel eines Arzneimittels.

Jedes Virus in einer Phagenbibliothek zeigt auf seiner Oberfläche ein anderes Protein an. Die Viren, die die wünschenswertesten Proteine ​​exprimieren, werden durch mehrere komplexe Schritte identifiziert. Die "gewinnenden" Viren durchlaufen dann mehrere Zyklen von Mutation und Tests und Selektion, um Proteine ​​zu erhalten, die perfekt zu ihrem Ziel passen und sich daran binden.

Der Vorteil der Verwendung von Viren zur Darstellung der Proteine ​​mit den gewünschten Eigenschaften verkleinert den Selektionsprozess und ermöglicht es Ihnen, Millionen von mutierten Genen zu verarbeiten, um denjenigen zu finden, der am besten zu dieser Aufgabe passt, verglichen mit nur tausenden von mutierten Genen unter Verwendung von Bakterien.

Diese Technologie hat den größten Einfluss auf Antikörper-Therapien. Antikörper sind Moleküle, die unser Immunsystem verwendet, um Krankheitserreger zu binden und abzutöten und sterbende Zellen auf natürliche Weise zu entfernen. Aber Wissenschaftler verwenden sie zunehmend, um an Arzneimittelziele zu binden, um verschiedene Krankheiten zu behandeln. Adalimumab (Humira) ist ein Beispiel für einen therapeutischen Antikörper zur Behandlung von rheumatoider Arthritis.

Von einzelnen Enzymen bis hin zu sich entwickelnden Enzymkonzerten

Ich begann meine eigene Karriere in der chemischen Synthese, die Wege entwickelt, um Atome Atom für Atom in einem Rundkolben herzustellen. Dies ist eine herausfordernde Arbeit, und ich erkannte, dass Organismen komplexe Chemikalien scheinbar mühelos beim Wachstum erzeugen. Ich wollte daher lernen, die Enzymkatalysatoren der Natur – die Werkzeuge, die das Leben für die Chemie verwendet – anzupassen, um nützliche unnatürliche Moleküle zu synthetisieren.

Mitte der 1990er Jahre zeigten mir Arnolds Forschungen, dass wir diese von der Natur inspirierte Methode der gerichteten Evolution nutzen können, um die Funktion einzelner Enzyme zu verbessern, um sie dazu zu bringen, Chemie, die sie natürlich nicht millionenfach schneller machen konnten, zu erhalten und zu erhalten um Chemie zu machen, konnten wir keineswegs tun.

Ich frage mich: Wenn eine einzelne Biotransformation, Umwandlung von A in B, eine mächtige Sache ist, könnten wir Wege finden, um drei, vier oder sogar fünf oder mehr Schritte zu verbinden, indem wir die Schritte A bis E und darüber hinaus in einem einzigen Test umwandeln Tube? Wenn ein Biokatalysator eine gute Sache ist, wie wäre es mit einem molekularen Fließband innerhalb von Zellen für ein nicht-natürliches Molekül wie etwa ein AIDS-Medikament. Wir haben unsere bahngesteuerte Evolutionstechnik Bioretrosynthese genannt, weil wir mit dem letzten Schritt beginnen und uns auf den ersten konzentrieren.

In einem Artikel, der in Nature Chemical Biology veröffentlicht wurde, beschrieben wir, wie wir eine fünfstufige molekulare Produktionslinie für die Synthese des AIDS-Medikaments Didanosin mithilfe der bakteriellen Methode von Arnold zurückentwickelten.

Derzeit wird dieses Medikament unter Verwendung chemischer Verfahren hergestellt und ist sehr teuer. Unser Proof of Princip zeigte, dass die Kosten gesenkt werden konnten, wenn ein Ausgangsmaterial verwendet wurde, das 30-mal weniger teuer ist und Enzyme verwendet, die durch gerichtete Evolution geschaffen wurden, um die harte Arbeit zu leisten.

Eines der aufregendsten Dinge an diesem Nobel-Durchbruch ist, dass es einen direkten Beweis für Darwins Evolutionstheorie liefert, auf molekularer Ebene, vom Gen zum physischen Merkmal. Diese Theorie, unterstützt durch die Beobachtungen der allmählichen Veränderungen im Fossilienbestand über geologische Zeitskalen hinweg, kann nun im Labor innerhalb von nur wenigen Wochen beobachtet werden, um unglaublich nützliche Werkzeuge zum Nutzen der Menschheit zu machen.

Dieser Artikel wurde von The Conversation unter einer Creative Commons-Lizenz veröffentlicht. Lesen Sie den Originalartikel hier: http: //theconversation.com/2018-nobel-prize-for-chemistry-goes-to-scient ….

Disclaimer: Dies ist unbearbeitetes, unformatiertes Feed von der Associated Press (AP) Leitung.

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