Gesundheit

Gentherapie bei Mausföten behandelt tödliche Krankheit

Gentherapie bei Mausföten behandelt tödliche Krankheit


Eine Gentherapie, die im Mutterleib verabreicht wird, könnte zur Behandlung einer tödlichen genetischen Erkrankung verwendet werden, wie eine Studie an fötalen Mäusen nahelegt.

Die Ergebnisse könnten zu dem zunehmend populären Konzept der pränatalen Gentherapie als eine Möglichkeit beitragen, den durch einige genetische Krankheiten verursachten Schaden zu minimieren.

Es ist ein Konzept, das an Popularität gewinnt, sagt Hauptautor Simon Waddington, der Gentherapie am University College London studiert. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat im vergangenen Jahr die erste Gentherapie für Erwachsene und Kinder genehmigt, und weltweit verschütten immer mehr Medikamente Pharma-Pipelines.

Waddington sagt, dass er mit schockierten Starren getroffen hat, wenn er über die Behandlung von Föten mit Gentherapie gesprochen hat. "Es war so weit gekommen, dass ich es aufgegeben hatte, den Menschen zu sagen, dass die fötale Gentherapie eine gute Idee ist", sagt er. "Und jetzt, nicht selten, wenden sich die Leute an mich und sagen:" Weißt du, was wäre eine gute Idee? Fetale Gentherapie. "

Die Mausstudie, veröffentlicht am 16. Juli in Naturmedizin1, nutzt pränatale Gentherapie, um eine Erkrankung – akute neuronopathische Morbus Gaucher – durch Mutationen in einem Gen genannt GBEIN. Diese Mutationen stören den Abbau eines bestimmten Fettmoleküls oder Lipids. Als Folge sammelt sich das Lipid in Gehirnzellen und anderen Teilen des Körpers an und trägt so zur Organfunktion bei.

Die Studie untersucht, ob die Krankheit durch die Verwendung eines Virus behandelt werden kann, um normale Kopien davon zu liefern GBA zu einem sich entwickelnden Fötus. Das könnte den irreparablen Hirnschaden minimieren, der entsteht, wenn sich das Lipid ansammelt.

Einige Formen der Gaucher-Krankheit können behandelt werden, indem normale Kopien des GBA-Enzyms bereitgestellt werden, um Lipide abzubauen, aber dieses Enzym kann nicht aus dem Blut in das Gehirn gelangen. Kinder mit akuter neuropathischer Gaucher-Krankheit leben selten nach zwei Jahren. Die Krankheit ist so verheerend, dass die Kollegen skeptisch gegenüber der Behandlungsfähigkeit seines Teams waren, sagt Waddington. "Die Leute haben mir gesagt, 'Du wirst das nicht anfassen.'"

Schwierige Überquerung

Eine Hürde bestand einfach darin, das Virus dazu zu bringen, das gesunde Gen ins Gehirn zu tragen. Viren, die in früheren Tests verwendet wurden, mussten direkt in das Gehirn injiziert werden und diffundierten dann nur eine kurze Strecke von der Injektionsstelle entfernt. Aber im Jahr 2009 zeigten Forscher2,3 dass ein bestimmtes Virus, einfach in das Blut injiziert, das zentrale Nervensystem erreichen könnte. Von dort aus zerstreute es sich im ganzen Gehirn.

Waddington begann mit Mäusen zu arbeiten und lud ihren Virus mit einer normalen Kopie von GBA, und nach Möglichkeiten suchen, es spezifisch im zentralen Nervensystem auszudrücken. Sein Team testete sein Virus in fetalen Mäusen GBA Mutationen, die Symptome ähnlich der neuronopathischen Gaucher-Krankheit verursachen. Solche Mäuse leben normalerweise nur 15 Tage nach der Geburt; behandelte Mäuse überlebten jedoch mindestens 18 Wochen und konnten sich normal bewegen.

Die Arbeit ist beeindruckend, sagt Tippi MacKenzie, Spezialist für Fetalmedizin an der University of California in San Francisco. MacKenzie führte eine klinische Studie mit pränatalen Stammzelltransplantaten durch. "Fetale Gentherapie oder Enzymersatztherapie könnte die nächste Grenze sein", sagt sie. "Es ist wunderbar, diese Art rigoroser Forschung zu sehen, um uns einen Schritt weiter zu bringen."

Frühe Aktion

Die Behandlung von Föten hat mehrere potentielle Vorteile. Das wichtigste unter ihnen ist das Potenzial, den Schaden, der durch eine genetische Krankheit verursacht wird, zu minimieren. Einige Krankheiten – wie die neuronopathische Gaucher-Krankheit und die spinale Muskelatrophie – können irreversible Symptome vor der Geburt verursachen.

Es ist auch leichter, bei einem sich entwickelnden Fötus einige Therapien an das Gehirn zu verabreichen als bei einem Erwachsenen oder Kind, weil die Blut-Hirn-Schranke – eine Membran, die verhindert, dass einige Moleküle aus dem Blut in das Gehirn gelangen – noch nicht vollständig ausgebildet ist. "Sogar einen Tag nach der Geburt ist es schwieriger, ins Gehirn zu kommen", sagt Jerry Chan, Geburtshelfer und Gynäkologe an der Duke-NUS Medical School in Singapur.

Auch das fetale Immunsystem entwickelt sich immer noch, so dass es weniger wahrscheinlich ist, das neu exprimierte Protein als fremd zu erkennen. Erwachsene Immunsystem erzeugt manchmal Antikörper gegen das neue Protein, die verhindern könnten, dass es seine Funktion erfüllt.

Chan und andere haben zuvor die fötale Gentherapie zur Behandlung von Hämophilie bei Mäusen und Makaken getestet, und Chan erwartet, dass es Interesse für mehrere Stoffwechselkrankheiten gibt, die denen von Gaucher ähnlich sind.

Aber es gibt Risiken. Forscher, die eine pränatale Gentherapie entwickeln, müssen nicht nur über den Fötus denken, sondern auch über die Mutter, die unweigerlich auch eine Dosis Behandlung erhält, sagt Chan.

Und Kliniker müssen absolut sicher sein, dass die Mutation, die sie gefunden haben, Krankheiten verursacht, bemerkt Waddington. Dies kann bedeuten, genetische Tests mit anderen durchgeführten Tests zu kombinieren in utero um die Störung zu bestätigen. "Wir sind jetzt an dem Punkt, wo es möglich ist, diese Krankheiten zu diagnostizieren", sagt er. "Es bringt die Leute dazu zu denken: Vielleicht sollten wir das tun."

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