Gesundheit

Mit neuen Genen und einem Elektroschock machen Wissenschaftler Immunzellen gegen Krebs

Mit neuen Genen und einem Elektroschock machen Wissenschaftler Immunzellen gegen Krebs


Eine vielversprechende neue Klasse von Krebsmedikamenten rekrutiert die Zellen in unserem Blut, um Tumore zu bekämpfen. Mit leistungsfähigen Gen-Editing-Tools transformiert man eine Art weißer Blutkörperchen – eine T-Zelle – aus einer Immunzelle, die normalerweise auf bakterielle oder Pilzinfektionen abzielt eine lebende Krebsdroge.

Die genetischen Veränderungen könnten das Immunsystem dazu anregen, Krebs selbst erfolgreich zu bekämpfen.

Ein verbessertes Verfahren zum Entwickeln der T-Zellen eines Patienten, um Krebszellen anzugreifen.

Ein verbessertes Verfahren zum Entwickeln der T-Zellen eines Patienten, um Krebszellen anzugreifen.

Forscher entfernen T-Zellen von Patienten und schlüpfen neue Gene in die Zellen. Nachdem Kliniker die modifizierten T-Zellen an die Patienten zurückgegeben haben, führen die Zellen wie mikroskopische Bluthunde das Immunsystem auf die Jagd nach Tumoren.

"Wir leben in einem erstaunlichen Moment in Krebsimmuntherapien", sagte Alexander Marson, Professor für Mikrobiologie und Immunologie an der Universität von Kalifornien, San Francisco, in den Vereinigten Staaten.

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Im Jahr 2017 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration damit begonnen, genetisch veränderte Immunzellen für kleine Patientengruppen zuzulassen, etwa solche mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom oder einer seltenen Form von Leukämie im Kindesalter. Andere experimentelle Studien mit Krebsarten wie Myelom und Melanom zeigen ermutigende Ergebnisse.

Die weiteren Entwicklungen wurden jedoch verlangsamt, wobei ein Engpass, der sich nicht aus der Bürokratie, sondern aus der Nachfrage ergab, bestand. Abgabesysteme, die neue Gene in Immunzellen einfügen können, sind knapp.

Behinderte Viren, die wie ein Spritzenschuss Gene in Zellen injizieren, sind der aktuelle Standard. Nur wenige Biotechnologieunternehmen, die mit teuren Fertigungssystemen ausgestattet sind, können die viralen Vektoren produzieren. Die Wartezeiten für neue Viren können mehrere Jahre betragen, wie James Wilson, der das Gentherapie-Programm an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania leitet, sagte New York Times im November.

Marson und seine Kollegen haben eine neue, schnellere Methode zur Reprogrammierung von T-Zellen entwickelt, wie sie am Mittwoch in der Zeitschrift Nature beschrieben hat. Anstatt sich auf Viren zu verlassen, um das genetische Paket zu liefern, rissen die Forscher die T-Zellen mit Strom. Der Schock lockerte die Membranen, die die Zellen umgeben, und machte sie für neues genetisches Material empfänglich.

Wenn Ketten von aufbereiteten Genen in der Nähe schwammen, wie in der Studie, pendelte die DNA durch die Membran. Mit Hilfe von CRISPR-Cas9 – einem molekularen System, das oft mit Cut-and-Paste verglichen wird – verschmilzt die neue DNA in den Zellkern. (Genau, warum der Schock funktioniert, sagten die Autoren der Studie, ist nicht vollständig verstanden.)

"Es ist ein Wendepunkt", sagte Vincenzo Cerundolo, Direktor der Human Immunology Unit der Universität Oxford, der nicht an dieser Studie beteiligt war. "Es ist ein Game-Changer im Feld und ich bin mir sicher, dass diese Technologie Beine hat." Er prognostiziert billigere Therapien und viel schnellere Entwicklungszeiten – so schnell wie eine Woche, anstatt die Monate, die zur Herstellung eines Virus benötigt werden.

Die Forscher nutzten früher die Technik der Elektroporation, um genetisches Material in Zellen zu überführen. Im vergangenen Jahr übersetzten Wissenschaftler der Harvard University beispielsweise einen Film eines galoppierenden Pferdes in DNA. Durch Elektroporation haben sie den Clip (ein animiertes GIF) in Bakterien eingefügt.

In der neuen Forschung führte Theodore Roth, ein Doktorand in Marson's Labor, Tausende von Experimenten in schneller Folge durch, um den besten Weg zu finden, neue Gene in T-Zellen zu zappen.

Die Effizienz der Methode variierte abhängig von den Spenderzellen und den Zielgenen. In Zellen von gesunden Freiwilligen, der erfolgreichsten Gruppe, integrierten sich die neuen Gene mit bis zu 35 oder 40 Prozent der Zellen.

Roth wies darauf hin, dass die Elektroporation es auch Forschern erlaubte, Gene an "einer bestimmten Stelle im Genom" einzufügen. Die Gene, die durch den Jab eines Virus geliefert werden, landen an einem mehr oder weniger zufälligen Ort, sagte er.

Die Autoren der Studie testeten die Methode in zwei Szenarien. Zuerst verwendeten sie CRISPR-Cas9, um eine einzelne Mutation in T-Zellen zu reparieren.

Drei Kinder in einer Familie haben eine seltene Autoimmunkrankheit, die die normale Funktion regulatorischer T-Zellen verhindert, die das Immunsystem in Einklang halten. Die Forscher nahmen reife Immunzellen von den betroffenen Geschwistern. In einem Gericht schnitten die Wissenschaftler sorgfältig die schädliche Mutation heraus. Sie wuchsen Hunderte von Millionen reparierter Zellen. Der gesamte Prozess dauerte ungefähr ein bis zwei Wochen.

"Indem man ein Gen fixiert, kann man die zerbrochenen Zellen im Wesentlichen reparieren", sagte Fred Ramsdell, Vizepräsident der Forschung am Parker Institut für Krebsimmuntherapie in San Francisco. Ramsdell, der kein Mitglied des Teams hinter der Studie war, bezeichnete die Fähigkeit, T-Zellen schnell "außerordentlich signifikant" zu verbessern.

Eine Knochenmarkstransplantation, die bestehende Behandlung für ähnliche Autoimmunerkrankungen, erfordert, dass Patienten immunsuppressive Medikamente auf Lebenszeit einnehmen. Aus diesem Grund, sagte Co-Autor der Studie, Kevan Herold, ein Endokrinologe und Immunologe an der Yale University, war die Familie daran interessiert, andere Optionen zu finden. Herold und seine Kollegen suchen die FDA-Zulassung, um die Familie mit den reparierten T-Zellen zu behandeln.

"Es wird Gespräche mit den Regulierungsbehörden geben", sagte Herold. "Wir alle sind uns der potenziellen Gefahren bewusst." Forscher müssen eine "kritische erste Frage beantworten: Sind diese Zellen sicher, um in Menschen zurückgebracht zu werden?"

Im zweiten Szenario, das ebenfalls in vitro durchgeführt wurde, überarbeiteten die Forscher T-Zellen in Melanomzellen. Die Elektroporation öffnete die Tore für große Mengen an genetischem Material, um in die Zelle einzudringen. Die Autoren sagten, dass vorherige nicht-virale Insertionen auf kurze Segmente von höchstens ein paar Dutzend Basen beschränkt waren – die Buchstaben, aus denen der DNA-Code besteht. Die neue Technik hat Hunderte von Basen eingefügt.

Eine solche lange Kette ermöglichte es den Wissenschaftlern, einen bestimmten Teil der T-Zelle im Wesentlichen zu renovieren.

T-Zellen haben kleine hervorstehende Rezeptoren, wie Fühler, die infektiöse Eindringlinge identifizieren. Krebsarten wie Melanome können den Detektoren entgehen. Die Autoren der Studie ersetzten den T-Zell-Rezeptor durch Fühler, die Melanomzellen wahrnehmen. Gleichzeitig hielten die Wissenschaftler die ursprünglichen Eindringkräfte der T-Zelle intakt.

"Seine Fähigkeit zu töten, seine Fähigkeit, entzündliche Proteine ​​zu produzieren", sagte Roth, "wir können all das nutzen und es genau gegen die [target] dass wir es wollen. "

Die Technologie "eröffnet uns als Gemeinschaft wirklich die Möglichkeit, über sehr kreative und potentiell einzigartige Wege nachzudenken, eine T-Zelle zu aktivieren", sagte Ramsdell.

Herold sagte, es sei zu früh, um Kosten zu diskutieren, außer zu beachten, dass die Therapien nicht billig sind. Die laufenden Kosten für die Gentherapie können bei seltenen Krankheiten bis zu einer Million Dollar betragen. Die Behandlung für häufigere Krankheiten kann auch teuer sein, mit Rechnungen im sechsstelligen Bereich.

Ebenso sagte Ramsdell, dass die Vorhersage eines Zeitplans schwierig sein würde: "Wir werden in den nächsten ein bis drei Jahren beginnen, diese Art von Technologie in menschlichen klinischen Studien zu sehen."

– Die Washington Post

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