Hirntumoren, die durch normale Neuronenaktivität bei Mäusen verursacht werden, die für solche Tumoren prädisponiert sind

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Sehen, Hören, Denken, Tagträumen – eigentlich alles tun – aktiviert Neuronen im Gehirn. Aber für Menschen, die für die Entwicklung von Hirntumoren prädisponiert sind, könnte das normale Summen ihres Gehirns ein Problem sein. Eine Studie von Forschern der Washington University School of Medicine in St. Louis und der Stanford University School of Medicine zeigt, dass die normale tägliche Aktivität von Neuronen die Bildung und das Wachstum von Hirntumoren fördern kann.

Die Forscher untersuchten Mäuse, die genetisch anfällig für die Entwicklung von Tumoren ihrer Sehnerven sind, dem Neuronenbündel, das visuelle Signale von den Augen zum Gehirn überträgt. Die Mäuse dienten als Modell für Kinder mit der genetischen Erkrankung Neurofibromatose Typ 1 (NF1). Ungefähr jedes sechste Kind mit NF1 entwickelt im Alter von 7 Jahren niedriggradige Sehnerventumoren. In dieser Studie entwickelten Mäuse mit Nf1-Mutationen, die unter normaler Beleuchtung erzeugt wurden, Tumore; diejenigen, die während einer kritischen Entwicklungsphase im Dunkeln gehalten wurden, taten dies nicht.

Die Ergebnisse, die am 26. Mai in der Zeitschrift Nature veröffentlicht wurden, legen nahe, dass die neuronale Aktivität bei Krebserkrankungen des Nervensystems eine unterschätzte Rolle spielt. Die Forschung eröffnet neue Möglichkeiten zur Vorbeugung von Hirntumoren bei Kindern mit hohem Risiko.

“Optische Gliome sind bei Kindern mit NF1 sehr häufig und können zu Sehverlust führen”, sagte der Co-Senior-Autor David H. Gutmann, MD, PhD, der Donald O. Schnuck Familienprofessor für Neurologie an der Washington University und der Direktor der Universität NF Center. „Wir haben keine gute Möglichkeit, vorherzusagen, wer Tumore entwickeln wird, oder eine Möglichkeit, sie zu verhindern. Aber jetzt, da wir wissen, dass diese Hirntumoren durch Lichteinwirkung und neuronale Aktivität verursacht werden, können wir über Präventionsstrategien der nächsten Generation nachdenken. Vielleicht können wir Kindern eine coole Sonnenbrille zum Tragen mit Filtern oder Linsen geben, um bestimmte Wellenlängen des Lichts auszublenden, oder Medikamente, die übermäßige neuronale Aktivität unterdrücken, neu verwenden und diese Kinder vor der Entwicklung von Hirntumoren und dem Verlust ihres Sehvermögens schützen. “

Die Co-Senior-Autorin Michelle Monje, MD, PhD, außerordentliche Professorin für Neurologie an der Stanford Medicine, hat zuvor gezeigt, dass neuronale Aktivität das Wachstum einer aggressiven Form von Hirntumor antreibt. Es war jedoch nicht klar, ob die neuronale Aktivität selbst den Prozess der Tumorbildung in Gang setzt oder nur das Wachstum von Tumoren fördert, die durch andere Prozesse ausgelöst werden.

Im Rahmen dieser Studie verwendeten die Forscher Mäuse mit Mutationen in ihrem Nf1-Gen. Solche Mäuse beginnen im Alter von etwa 9 Wochen, niedriggradige Tumoren ihrer Sehnerven zu entwickeln, und praktisch alle haben Tumoren im Alter von 12 Wochen bis 16 Wochen. Da die Neuronen im Sehnerv aktiv werden, wenn sie Licht ausgesetzt werden, untersuchten die Forscher, ob sie die neuronale Aktivität – und damit die Tumorbildung – verringern können, indem sie die Mäuse einfach vom Licht fernhalten. Sie zogen Mäuse im Alter von 9 Wochen bis 16 Wochen im Dunkeln auf und überprüften sie dann auf Tumore.

„Die Ergebnisse waren so beeindruckend. Im Dunkeln aufgezogene Mäuse entwickelten einfach keine Tumore, während alle im Licht aufgezogenen Mäuse dies taten, trotz ihrer identischen genetischen Veranlagung, Sehnerventumoren zu entwickeln “, sagte Monje. “Während wir zuvor festgestellt hatten, dass die neuronale Aktivität ein wichtiger Regulator des Gliomwachstums ist, zeigten diese Ergebnisse, wie entscheidend die neuronale Aktivität für die Tumorbildung sein kann.”

Weitere Experimente bestätigten die entscheidende Rolle der Belichtung und verengten das kritische Fenster auf ein Alter von 6 Wochen bis 12 Wochen. Keine der in diesem Zeitraum im Dunkeln aufgezogenen Mäuse entwickelte im Alter von 24 Wochen Tumore. Das Einsetzen von Mäusen, die älter als 12 Wochen waren, als sich die Tumoren bereits gebildet hatten, in die Dunkelheit verlangsamte das Tumorwachstum, schrumpfte sie jedoch nicht.

Der Erstautor Pan Yuan, PhD, der zuerst mit Gutmann an der Washington University zusammengearbeitet hat und jetzt Postdoktorand bei Monje ist, zeigte, dass die Verbindung zwischen Licht und Tumoren ein Protein namens Neuroligin 3 erfordert. Wenn ihre Sehnerven stimuliert werden, Mäuse mit Nf1-Mutationen Freisetzung ungewöhnlich hoher Neuroligin-3-Spiegel. Die Blockierung des Proteins mit einem Arzneimittel oder genetisch veränderten Mäusen zur Eliminierung des Neuroligin-3-Gens führte zu immer weniger Tumoren.

Darüber hinaus enthalten Hirntumoren von Menschen auch einen hohen Anteil an Neuroligin 3, was darauf hindeutet, dass das Protein gezielt zur Behandlung von Hirntumoren eingesetzt werden kann. Die Forscher analysierten Gewebeproben von 19 Personen mit niedriggradigen Hirntumoren und fanden hohe Neuroligin 3-Spiegel, unabhängig davon, ob sie bei Kindern mit NF1 auftraten oder nicht.

“All dies lehrt uns, dass wir möglicherweise einen wirklich wichtigen Zelltyp bei Krebserkrankungen des Nervensystems ignoriert haben: das Neuron”, sagte Gutmann. „Als Neurologen behandeln wir seit Jahrzehnten überaktive Neuronen mit Medikamenten. Eine der Richtungen, die unsere Labors verfolgen, besteht darin, einige dieser Medikamente wiederzuverwenden, um festzustellen, ob wir unerwünschte Aktivitäten, möglicherweise nur für eine kurze Entwicklungsphase, abstellen und die Bildung von Hirntumoren verhindern können. Und es gibt noch andere Punkte, an denen wir ebenfalls eingreifen könnten: indem wir die Belichtung begrenzen, auf Neuroligin 3 abzielen oder einen anderen Schritt auf dem Weg hemmen. Es hat uns wirklich die Augen geöffnet. “


Pan Y, Hysinger JD, Barron T, Schindler NF, Cobb O, Guo X, Yalçin B, Anastasaki C, Mulinyawe SB, Ponnuswami A, Scheaffer S, Ma Y, Chang KC, Xia X, Toonen JA, Lennon JJ, Gibson EM Huguenard J., Liau LM, Goldberg J. L., Monje M., Gutmann DH. Die NF1-Mutation treibt die von der neuronalen Aktivität abhängige Initiierung des optischen Glioms an. Natur. 26. Mai 2021. DOI: 10.1038 / s41586-021-03580-6

Diese Arbeit wurde vom Verteidigungsministerium mit den Bewilligungsnummern W81XWH-15-1-0131 und W81XWH-19-1-0260 unterstützt. das Nationale Institut für neurologische Störungen und Schlaganfall, Bewilligungsnummern R01NS092597 und R35NS07211-01; der Pioneer Award des Direktors der National Institutes of Health (NIH), Bewilligungsnummer DP1NS111132; das National Cancer Institute, Bewilligungsnummer P50CA165962; das National Eye Institute, Bewilligungsnummern P30EY026877 und F32EY029137; Brantleys Projekt unterstützt von Ians Friends Foundation; die Gilbert Family Foundation; Robert J. Kleberg Jr. und Helen C. Kleberg Foundation; Cancer Research UK; Kinderkrebs enträtseln; McKenna Claire Foundation; Kyle O’Connell Foundation; Virginia und DK Ludwig Fund for Cancer Research; Waxman Family Research Fund; Stanford Maternal and Child Health Research Institute; Stanford Bio-X Institute; Will Irwin Research Fund; Forschung zur Verhinderung von Blindheit Inc.; und Alex’s Lemonade Stand Foundation.

Medizinische Fakultät der Washington UniversityDie 1.500 Fakultätsärzte sind auch das medizinische Personal von Barnes-Jude und St. Louis Kinder Krankenhäuser. Die School of Medicine ist führend in der medizinischen Forschung, Lehre und Patientenversorgung und zählt laut US News & World Report durchweg zu den besten medizinischen Fakultäten des Landes. Durch ihre Verbindungen zu den Kinderkrankenhäusern Barnes-Jewish und St. Louis ist die School of Medicine mit der School of Medicine verbunden BJC HealthCare.

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