Nach deeskaliertem neoadjuvantem T-DM1 bei HR+/HER2+ Brustkrebs im Frühstadium können Biomarker Ergebnisse vorhersagen

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Beim Vergleich von deeskaliertem neoadjuvantem Ado-Trastuzumab-Emtansin (T-DM1; Kadcyla) mit oder ohne endokrine Therapie mit Trastuzumab (Herceptin) plus endokriner Therapie-Baseline-Tumorimmunogenität kann mit höheren Raten pathologischer kompletter Remission (pCR) und günstigen Ergebnissen verbunden sein bei Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-positivem Brustkrebs im Frühstadium, laut Daten aus der WSG ADAPT TP-Studie (NCT01779206), die auf dem ESMO-Kongress 2021 vorgestellt wurde.1

„Nach einer deeskalierten Therapie PIK3CA Mutationen sind in 16% aller unserer Tumoren vorhanden und korrelierten mit einem schlechten Ergebnis, selbst nach T-DM1, gefolgt von einer Standard-Chemotherapie und Trastuzumab bei allen nicht pCR“, Nadia Harbeck, MD, PhD, Leiterin , Brustzentrum und Vorsitzende, Konservative Onkologie, Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Universität München, Deutschland, während einer Präsentation auf dem Kongress. „Die Mehrheit der pCR-Patienten mit dem Subtyp Luminal A hat trotz vergleichsweise niedriger pCR-Raten nach HER2-gerichteter Therapie das beste Ergebnis.“

In ihrer Präsentation auf dem Kongress diskutierte Harbeck die translationale Forschung aus der Studie mit Fokus auf Biomarker, die in der Baseline-Biopsie analysiert wurden, Immunbiomarker, PIK3CA Mutationsstatus und molekulare Subtypen.

Die Forscher fanden heraus, dass die Baseline-IHC-Expression von CD8 (Hazard Ratio 0,61; Bereich 0,36-1,01; P = 0,052), von PD-L1ic (Hazard Ratio 0,32; Bereich 0,10-1,07; P = 0,065) und CD8-Expression durch mRNA (Hazard Ratio 0,66; Bereich 0,47–0,92; P = 0,015) waren mit einem verringerten invasiven krankheitsfreien Überlebensrisiko verbunden. TILs waren nicht mit einem verringerten Risiko verbunden.

Die PIK3CA Mutation war in den T-DM1-Armen signifikant mit einem erhöhten iDFS-Risiko assoziiert (Hazard Ratio 3,66; 95 % KI 1,33-10,06; P = 0,012). Die 5-Jahres-iDFS-Rate für diejenigen mit PIK3CA-mutierte Erkrankung betrug 68,4 % (95 % CI, 42,8–84,4) und 90,2 % (95 % CI, 82,5–94,6) bei denjenigen mit Wildtyp-Erkrankung.

„Das ist eine interessante Erkenntnis. Das wissen wir bereits aus dem neoadjuvanten Setting PIK3CA Mutation ist mit einem schlechten Outcome verbunden, insbesondere bei den Hormonrezeptor-positiven/HER2-positiven Tumoren. Aber bisher schien die Wirksamkeit von T-DM1 zumindest bei metastasierendem Brustkrebs nicht beeinflusst zu werden durch PIK3CAMutationsstatus.“

Insgesamt waren 55 % der Patienten Luminal A und hatten im Vergleich zu anderen ein verbessertes 5-Jahres-iDFS (96 % vs. 83 %; Hazard Ratio 0,50; 95 % CI 0,23-1,08; P = .079). Darüber hinaus war in einer multivariaten Analyse die klinische Knotenbelastung signifikant mit einem schlechten iDFS verbunden, während ESR1 und CD8 Genexpression waren günstige Faktoren.

“Unsere Schlussfolgerung wäre also eine Deeskalationsstrategie für die weitere Behandlung”, sagte Harbeck. „Sie müssen auf der pCR-Rate und dem Ergebnis im luminalen A-Subtyp basieren. [It is] vielversprechend als pCR-gerichtete Ansätze im HER2-angereicherten Subtyp. Überlebensdaten von ADAPT TP II, die Paclitaxel-Eiter als Doppelblockade im gleichen Setting bewerten, stehen noch aus und werden uns helfen zu klären, ob die Ergebnisse von ADAPT für den Hormonrezeptor-positiven Subtyp insgesamt repräsentativ sind.“

Die multizentrische, prospektive Phase-2-WSG-ADAPT-TP-Studie, die Teil der ADAPT-Umbrella-Studie (NCT 01779206) ist, untersuchte 375 Patientinnen mit HR+/HER2+ Brustkrebs im Frühstadium, die im Verhältnis 1:1:1 randomisiert wurden, um 12 Wochen lang entweder 3,6 mg/kg T-DM1, mit (n = 127) oder ohne (n = 119) endokriner Therapie oder Trastuzumab plus endokriner Therapie (n = 129).

Nach der Operation wurde eine Standard-Chemotherapie empfohlen. Die Unterlassung der Chemotherapie war bei allen Patienten mit pCR nach der Studienbehandlung erlaubt.

Der primäre Endpunkt war die pCR, während die sekundären Endpunkte Sicherheit, 5-Jahres-iDFS, Gesamtüberleben (OS) und translationale Forschung umfassten.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 60 Monate.

Im Jahr 2017 beobachteten die Forscher eine pCR bei 41,0 % der mit T-DM1 behandelten Patienten, bei 41,5 % der mit T-DM1 und endokriner Therapie behandelten Patienten und bei 15,1 % mit Trastuzumab und endokriner Therapie (P < .001). Frühe Responder (67 % der Patienten mit bewertbarem Ansprechen) erreichten eine pCR bei 35,7 % im Vergleich zu 19,8 % bei Nicht-Respondern (Odds Ratio [OR], 2.2; 95 %-KI, 1,24-4,19).2

Auf dem ESMO-Kongress 2020 zeigte die Time-to-Event-Analyse, dass eine pCR signifikant mit einem besseren DFS verbunden war, mit 5-Jahres-Raten von 92,1 % (95 %-KI, 77,5-97,4) gegenüber 82,7 % (95 %-KI, 77,0-87,1 .). ) bei denen ohne pCR (P = 0,014). Darüber hinaus waren die 5-Jahres-DFS-Raten zwischen den Studienarmen vergleichbar und betrugen 88,9 % für Patienten, die T-DM1 erhielten, 85,3 % für diejenigen, die T-DM1 plus endokrine Therapie erhielten, und 84,6 % für Patienten, die Trastuzumab plus endokrine Therapie erhielten. Das DFS in der Ferne war ebenfalls mit 91,6 %, 92,3 % bzw. 88,9 % ähnlich, und es gab entsprechende 5-Jahres-OS-Raten von 97,2 %, 96,4 % und 96,3 %.3

Referenz:
1. Harbeck N., Nitz U., Christgen M, et al. Prädiktiver Einfluss von Biomarkern auf pCR und Überleben nach deeskaliertem neoadjuvantem T-DM1 mit oder ohne endokrine Therapie (ET) vs. Trastuzumab+ET bei HER2+/HR+ Brustkrebs im Frühstadium: WSG ADAPT TP-Studie. Annalen der Onkologie. 2021; 32 (suppl_5): S1283-S1346. doi: 10.1016 / Werbung / Werbung741.
2. Harbeck N., Gluz O., Christgen M., et al. Deeskalationsstrategien beim humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)-positiven frühen Brustkrebs (BC): Abschlussanalyse der westdeutschen Studiengruppe Adjuvant Dynamic Marker-Adjusted Personalized Therapy Trial Optimized Risk Assessment and Therapy Response Prediction in Early BC HER2 – und Hormonrezeptor-positive randomisierte Phase-II-Studie – Wirksamkeit, Sicherheit und prädiktive Marker für 12 Wochen neoadjuvantes Trastuzumab Emtansin mit oder ohne endokrine Therapie (ET) im Vergleich zu Trastuzumab Plus ET. J Clin Oncol. 2017;35(26):3046-3054. doi:10.1200/JCO.2016.71.9815.
3. Harbeck N., Nitz U., Christgen M, et al. Deeskaliertes neoadjuvantes T-DM1 mit oder ohne endokrine Therapie (ET) vs. Trastuzumab+ET bei frühem HR+/HER2+ Brustkrebs (BC): ADAPT-TP Überlebensergebnisse. Annalen der Onkologie. 2020; 31 (suppl_4): S1142-S1215. doi: 10.1016 / Anzeige / Anzeige 325.

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