Navigieren durch einen optimalen Behandlungskurs für fortgeschrittenen Nierenkrebs

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Dennoch stellt sich die erste Frage im Hinblick auf die Behandlungssequenz, ob alle Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Nierenkrebs im Voraus Immuntherapie statt Zweit- oder Spätlinien-Immuntherapie. Lassen Sie uns zunächst die Daten für das International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) mit mittlerem und geringem Risiko untersuchen. In diesem Szenario ist meine Antwort ein durchschlagendes Ja. Vier von der FDA zugelassene Optionen – Axitinib (Inlyta) plus Pembrolizumab (Keytruda),1 Lenvatinib (Lenvima) plus Pembrolizumab,2 Cabozantinib (Cabometyx) plus Nivolumab (Opdivo),3 und Ipilimumab (Yervoy) plus Nivolumab4-zeigte in diesen Kohorten ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben (OS). Diese Therapien sind alle als bevorzugte Optionen mit Evidenz der Kategorie 1 in den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network enthalten. Axitinib plus Avelumab (Bavencio)5 ist eine weitere Option, deren Daten ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben zeigen. Zusammenfassend stützen die Daten stark die Erstlinienanwendung einer Anti-PD-1-Therapie bei Erkrankungen mit mittlerem oder geringem Risiko.

Gilt das gleiche für Patienten mit IMDC-Risiko-Risiko-Krankheit? Die Antwort ist weniger eindeutig. Die Daten für eine Vorab-Immuntherapie deuten auf einen Überlebensvorteil hin, aber fast alle diese Patienten können angesichts des relativ indolenten Verlaufs der Krankheit mit günstigem Risiko eine Zweitlinientherapie mit einer Anti-PD-1-Therapie erhalten. Darüber hinaus ist bei längerfristiger Nachbeobachtung die Evidenz für einen OS-Vorteil weniger klar und die Toxizität ist bei einer Kombinationstherapie höher als bei einer sequentiellen Einzeltherapie. Beispielsweise bei längerer Nachbeobachtung der Daten für Axitinib plus Pembrolizumab der frühe Trend zum Überlebensvorteil in der ersten Zwischenanalyse (HR 0,64; 95 %-KI 0,25-1,68).1 blieb in der Analyse mit einer längeren Nachbeobachtungszeit, einem Median von 30,6 Monaten (HR 1,06; 95 % KI, 0,60-1,86), nicht bestehen.6 Ebenso bleibt abzuwarten, ob frühe starke Signale des Nutzens der Cabozantinib/Nivolumab- und Lenvatinib/Pembrolizumab-Therapien in der Gesamtpopulation dieser Studien bei längerer Nachbeobachtung bestehen bleiben. Bisher wurden die berichteten Daten speziell in der IMDC-Untergruppe mit günstigem Risiko für Cabozantinib/Nivolumab (HR 0,84; 95 %-KI 0,35-1,97)3 und Lenvatinib/Pembrolizumab (HR 1,15; 95-%-KI 0,55-2,40)2 bleiben unreif, mit wenigen gemeldeten Todesfällen und breiten Konfidenzintervallen. Es bleibt sinnvoll, ausgewählte Patienten mit günstiger Risikoerkrankung mit einer TKI-Monotherapie zu behandeln und die Immuntherapie als Zweitlinientherapie einzusetzen.

Patienten, die nach einer initialen immuntherapiehaltigen Therapie eine Zweitlinientherapie benötigen, können mit potenten TKIs wie Cabozantinib oder mit Kombinationen wie Lenvatinib/Everolimus (Afinitor) behandelt werden. Bisher stützen die Daten keine routinemäßige Re-Challenge mit einer Anti-PD-1-Therapie nach Krebsprogression auf eine vorherige Anti-PD-1-Therapie. In laufenden klinischen Studien wird untersucht, ob eine Synergie zwischen einem TKI und einem Anti-PD-1-Wirkstoff zu einer Resensibilisierung für die Immuntherapie führt. Dieser Ansatz bleibt jedoch experimentell, bis uns Ergebnisse von Studien wie CONTACT-03 (NCT04338269) vorliegen, die Cabozantinib der zweiten Wahl mit oder ohne Atezolizumab (Tecentriq) nach vorheriger Immuntherapie untersuchen.

Einer der auffälligsten Aspekte bei der Entscheidungsfindung sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinientherapie ist, dass neben der IMDC-Risikostratifizierung prädiktive Faktoren oder Biomarker fehlen. Dieser Mangel an prädiktiven Biomarkern unterstreicht einen großen ungedeckten Bedarf auf diesem Gebiet. In Zukunft hoffen wir, dass eine Kombination von Faktoren – zum Beispiel der PD-L1-Status, die histologische Klassifikation oder das molekulare Profiling – bei der Behandlung helfen wird. Viele Studien, einschließlich korrelativer Aspekte der interventionellen Studien, stehen mit diesem Ziel im Auge.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich das Gebiet des Nierenkrebses so schnell entwickelt, dass die optimale Therapiesequenzierung eine große Herausforderung darstellt. Letztendlich führt der Einsatz unserer wirksamsten Therapien im Voraus zum größten Nutzen bei den meisten Patienten. Es wird jedoch eine Herausforderung bleiben, Therapien in geeigneter Weise zu sequenzieren, um die zusätzliche Toxizität von Kombinationsbehandlungen mit einem potenziellen Nutzen abzuwägen.

Verweise

1. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al.; KEYNOTE-426 Ermittler. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom. N Engl J Med. 2019; 380 (12): 1116-1127. doi: 10.1056 / NEJMoa1816714

2. R. Motzer, B. Alekseev, SY Rha et al.; CLEAR-Studie Ermittler. Lenvatinib plus Pembrolizumab oder Everolimus bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom. N Engl J Med. 2021; 384 (14): 1289-1300. doi: 10.1056 / NEJMoa2035716

3. Choueiri T. K., Powles T., Burotto M, et al.; CheckMate 9ER Ermittler. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom. N Engl J Med. 2021; 384 (9): 829-841. doi: 10.1056 / NEJMoa2026982

4. RJ Motzer, NM Tannir, DF McDermott et al.; CheckMate 214 Ermittler. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom. N Engl J Med. 2018; 378 (14): 1277-1290. doi: 10.1056 / NEJMoa1712126

5. R. M. Motzer, K. Penkov, J. Haanen et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom. N Engl J Med. 2019; 380 (12): 1103-1115. doi: 10.1056 / NEJMoa1816047

6. T. Powles, ER Plimack, D. Soulières et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib-Monotherapie als Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (KEYNOTE-426): verlängerte Nachbeobachtung einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie. Lancet Oncol. 2020; 21 (12): 1563-1573. doi: 10.1016 / S1470-2045 (20) 30436-8

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