Neu entdecktes Protein im Zusammenhang mit signifikantem Anstieg des Alzheimer-Risikos

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Eine Mutation im kleinen Protein SHMOOSE ist mit einer Zunahme verbunden

Alzheimer
Die Alzheimer-Krankheit ist eine Krankheit, die das Gehirn angreift und einen Rückgang der geistigen Fähigkeiten verursacht, der sich mit der Zeit verschlechtert. Sie ist die häufigste Form der Demenz und macht 60 bis 80 Prozent der Demenzfälle aus. Gegenwärtig gibt es keine Heilung für die Alzheimer-Krankheit, aber es gibt Medikamente, die helfen können, die Symptome zu lindern.

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>Alzheimer[{“attribute=””>Alzheimer’s Risiko und hebt ein mögliches Ziel für die Behandlung hervor.

Eine Mutation in einem neu entdeckten kleinen Protein ist laut einer neuen University of Southern California (

USC
Die 1880 gegründete University of Southern California ist eine der weltweit führenden privaten Forschungsuniversitäten. Es befindet sich im Herzen von Los Angeles.

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>USC[{“attribute=””>USC ) Studie der Leonard Davis School of Gerontology. Dies erweitert die bekannten Genziele für die Krankheit und eröffnet einen neuen potenziellen Behandlungsweg.

Das Protein namens SHMOOSE ist ein winziges „Mikroprotein“, das von einem neu entdeckten Gen in den energieproduzierenden Mitochondrien der Zelle kodiert wird. Eine Mutation innerhalb dieses Gens inaktiviert das SHMOOSE-Mikroprotein teilweise und ist in vier verschiedenen Kohorten mit einem um 30 % höheren Risiko für die Alzheimer-Krankheit verbunden. Den Forschern zufolge haben fast 25 % der Menschen europäischer Abstammung die mutierte Version des Proteins.

Die Alzheimer-Krankheit ist die am weitesten verbreitete Form der Demenz. Es ist eine fortschreitende Krankheit, die mit einem leichten Gedächtnisverlust beginnt und möglicherweise zum Verlust der Fähigkeit führt, ein Gespräch zu führen und auf die Umgebung zu reagieren. Laut CDC lebten im Jahr 2020 bis zu 5,8 Millionen Amerikaner mit der Alzheimer-Krankheit.

Die Forschung wurde am 21. September in der Zeitschrift veröffentlicht Molekulare Psychiatrie.

Sowohl das beträchtliche Risiko als auch die hohe Prävalenz dieser zuvor nicht identifizierten Mutation unterscheiden sie von anderen Proteinen, die an der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind, so die Forscher. Abgesehen von APOE4 – dem stärksten bekannten genetischen Risikofaktor für die Krankheit – wurde nur eine begrenzte Anzahl anderer Genmutationen identifiziert, und diese erhöhten das Risiko nur geringfügig um weniger als 10 %. Da das Mikroprotein außerdem ungefähr die Größe des Insulinpeptids hat, kann es leicht verabreicht werden. Dadurch wird das therapeutische Potenzial deutlich erhöht.

„Diese Entdeckung eröffnet aufregende neue Richtungen für die Entwicklung von auf Präzisionsmedizin basierenden Therapien für die Alzheimer-Krankheit, wobei der Schwerpunkt auf SHMOOSE als Zielgebiet liegt“, sagte Pinchas Cohen. Er ist der leitende Autor der Studie und Professor für Gerontologie, Medizin und Biowissenschaften. „Die Verabreichung von SHMOOSE-Analoga an Personen, die die Mutation tragen und das mutierte Protein produzieren, kann sich als vorteilhaft bei neurodegenerativen und anderen Alterserkrankungen erweisen.“

Brendan Miller, USC ’22 PhD in Neurowissenschaften, ist der Erstautor der Studie. Er verwendete Big-Data-Techniken, um genetische Variationen in Mitochondrien zu identifizieren

DNS
DNA oder Desoxyribonukleinsäure ist ein Molekül, das aus zwei langen Nukleotidsträngen besteht, die sich umeinander wickeln und eine Doppelhelix bilden. Es ist das Erbmaterial des Menschen und fast aller anderen Organismen, das genetische Anweisungen für Entwicklung, Funktion, Wachstum und Fortpflanzung enthält. Fast jede Zelle im Körper eines Menschen hat die gleiche DNA. Die meiste DNA befindet sich im Zellkern (dort wird sie Kern-DNA genannt), aber eine kleine Menge DNA kann auch in den Mitochondrien gefunden werden (dort wird sie mitochondriale DNA oder mtDNA genannt).

” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>DNA[{“attribute=””>DNA mit Krankheitsrisiko verbunden. Nachdem Analysen ergaben, dass eine Genmutation das Alzheimer-Risiko, die Hirnatrophie und den Energiestoffwechsel erhöhte, entdeckten Miller und seine Kollegen, dass das mutierte Gen für das SHMOOSE-Mikroprotein codiert, und begannen, seine mutierten und Standardformen zu untersuchen. Laut den Forschern ist SHMOOSE das erste mitochondriale DNA-codierte Mikroprotein, das sowohl mit Antikörpern als auch mit Massenspektrometrie nachgewiesen wurde.

Es scheint, dass das Mikroprotein die Energiesignalisierung und den Stoffwechsel im Zentralnervensystem modifiziert. Es wurde in den Mitochondrien von Neuronen gefunden und seine Spiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit korrelierten mit Biomarkern der Alzheimer-Krankheit. Eine Vielzahl von Zellkultur- und Tierversuchen zeigte, dass SHMOOSE den Energiestoffwechsel im Gehirn unter anderem dadurch verändert, dass es einen entscheidenden Teil der Mitochondrien, der inneren Mitochondrienmembran, bewohnt.

Die Alzheimer-Krankheit wird derzeit als sechsthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten eingestuft. Jüngste Schätzungen der CDC deuten jedoch darauf hin, dass die Erkrankung als Todesursache für ältere Menschen direkt hinter Herzerkrankungen und Krebs an dritter Stelle stehen könnte. Obwohl es derzeit keine Heilung für die Alzheimer-Krankheit gibt, wurden in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte bei der Entwicklung und Erprobung neuer Behandlungen erzielt.

Ein aufstrebendes Studienfach

Laut Miller unterstreichen die Ergebnisse die Bedeutung des relativ neuen Gebiets der Mikroproteine. Jahrzehntelang haben Wissenschaftler Biologie hauptsächlich anhand eines Satzes von 20.000 großen proteincodierenden Genen studiert. Durch moderne Technologien wurden jedoch Hunderttausende weiterer möglicher Gene ans Licht gebracht, die winzige Mikroproteine ​​codieren.

„Das Gebiet der Mikroproteine ​​ist noch so neu“, sagte Miller. „Wir wissen noch nicht, wie viele Mikroprotein-Gene überhaupt funktionsfähig sind, und die Kosten, ein potenzielles Mikroprotein einzeln aus einer Liste von Tausenden zu untersuchen, sind einfach zu teuer und ineffizient. Der Ansatz, den meine Kollegen und ich zum Nachweis von SHMOOSE verwendet haben, zeigt die Leistungsfähigkeit der Integration großer genetischer Daten mit molekularen und biochemischen Techniken, um funktionelle Mikroproteine ​​zu entdecken.“

Wissenschaftler von USC Leonard Davis sind führend in der Erforschung von Mikroproteinen, insbesondere jener, die im mitochondrialen Genom kodiert sind. Im Jahr 2003 gehörten Cohen und seine Kollegen zu den drei Forscherteams, die unabhängig voneinander entdeckten Protein Mensch, das bei Alzheimer, Arteriosklerose und Diabetes gesundheitsschützende Wirkungen zu haben scheint. Allein in den letzten Jahren entdeckte das Cohen-Labor mehrere andere mitochondriale Mikroproteine, darunter kleine Humanin-ähnliche Peptide oder SHLPsund ein Mikroprotein namens C-WÖRTER, ein übungsmimetisches Peptid, das in klinische Studien für Fettleibigkeit und Fettleber aufgenommen wurde.

Referenz: „Mitochondriale DNA-Variation bei der Alzheimer-Krankheit enthüllt ein einzigartiges Mikroprotein namens SHMOOSE“ von Brendan Miller, Su-Jeong Kim, Hemal H. Mehta, Kevin Cao, Hiroshi Kumagai, Neehar Thumaty, Naphada Leelaprachakul, Henry Jiao, Joan Vaughan, Jolene Diedrich , Alan Saghatelian, Thalida E. Arpawong, Eileen M. Crimmins, Nilüfer Ertekin-Taner, Meral A. Tubi, Evan T. Hare, Meredith N. Braskie, Léa Décarie-Spain, Scott E. Kanoski, Francine Grodstein, David A. Bennett, Lu Zhao, Arthur W. Toga, Junxiang Wan, Kelvin Yen und Pinchas Cohen, 21. September 2022, Molekulare Psychiatrie.
DOI: 10.1038/s41380-022-01769-3

Weitere Co-Autoren sind Su-Jeong Kim, Hemal H. Mehta, Kevin Cao, Hiroshi Kumagai, Neehar Thumaty, Naphada Leelaprachakul, Henry Jiao, Thalida E. Arpawong, Eileen Crimmins, Meral A. Tubi, Evan T. Hare, Meredith N Braskie, Léa Décarie-Spain, Scott E. Kanoski, Lu Zhao, Arthur W. Toga, Junxiang Wan und Kelvin Yen von der USC; sowie Joan Vaughan, Jolene Diedrich und Alan Saghatelian vom Salk Institute for Biological Studies; Nilüfer Ertekin-Taner von der Mayo-Klinik; und Francine Grodstein und David A. Bennett vom Rush University Medical Center.

Die Studie wurde unterstützt durch NIH-Zuschüsse P30AG10161, P30AG072975, R01AG15819, R01AG17917, U01AG61356, R01AG069698, RF1AG061834, R01AG068405, P30AG068345, P01AG055369, DK118405 und AG0356, F356 und AG356; sowie das Postdoktorandenstipendium des Quebec Research Funds. Geistiges Eigentum im Zusammenhang mit SHMOOSE wurde von der University of Southern California eingereicht.

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