Neue Methoden können dazu beitragen, potenzielle Krebsmedikamente in hohem Tempo zu identifizieren

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Die Enzyme in menschlichen Zellen, die als Histondeacetylasen oder HDACs bekannt sind, sind aufgrund ihrer Fähigkeit, die Genexpression zu beeinflussen, Ziele für eine Handvoll Krebsmedikamente. Jetzt haben Forscher der Universität Kopenhagen eine neue Methode entwickelt, um zu untersuchen, wie diese Enzyme auf molekularer Ebene funktionieren. Diese neue Methode kann auch dazu beitragen, mögliche mögliche Kandidaten für Krebsmedikamente in sehr hohem Tempo genauer zu identifizieren.

Alle Zellen im menschlichen Körper teilen die gleichen Gene. Aber wie unsere Gene exprimiert werden, bestimmt, ob eine Zelle eine Gehirnzelle oder eine Leberzelle wird. Darüber hinaus spielen Veränderungen der Genexpression häufig eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Krankheiten.

Ein Mechanismus, der zu den Veränderungen der Genexpression beiträgt, ist die Wechselwirkung zwischen den als Histone bezeichneten Proteinen und den als HDACs bekannten Enzymen. Diese Enzyme unterstützen die Zellteilung und -entwicklung, weshalb sie als Ziele für die Krebsmedizin dienen: Wenn Sie die Enzyme hemmen, hören die Krebszellen auf, sich zu teilen und weiter zu wachsen.

Obwohl es sich um Ziele für klinisch zugelassene Arzneimittel handelt, kennen die Forscher nicht alle Details ihrer Wirkungsweise in der Zelle. Jetzt haben Forscher der Universität Kopenhagen eine Methode entwickelt, mit der sich dies ändern lässt.

Wir haben Details gezeigt, wie diese Enzyme mit Proteinen um unsere DNA interagieren, und unsere Methode bietet ein neues Mittel, um mögliche Krebsmedikamente sehr schnell zu identifizieren. In der Studie zeigen wir, dass die Methode funktioniert: Wir haben ein Peptid synthetisiert, das genau die richtigen Teile lebender menschlicher Zellen beeinflusst, und dabei dasselbe Ziel verwendet, wie es die Krebsmedizin heute verwendet. “

Carlos Moreno-Yruela, Postdoc, Abteilung für Arzneimitteldesign und Pharmakologie, Universität Kopenhagen

Unmodifiziertes Peptid hatte Wirkung

HDACs sind eine Gruppe von elf verschiedenen Enzymen, was bedeutet, dass die gleichzeitige Behandlung mit einem nicht selektiven Arzneimittel viele wesentliche Prozesse im Körper beeinflusst. Dies könnte auch einige der Nebenwirkungen des klinisch zugelassenen HDAC-hemmenden Krebsmedikaments erklären.

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“Unser detaillierter Einblick in die mit der neuen Methode gewonnenen Wechselwirkungen der Enzyme gibt Hoffnung auf die Entwicklung spezifischerer HDAC-Inhibitoren mit Potenzial als Arzneimittelkandidaten. Dies könnte ein gutes Zeichen für die Entwicklung komplexerer Verbindungen für die Krebstherapie mit weniger Nebenwirkungen sein.” sagt Professor Christian Adam Olsen.

In der Studie verwendeten die Forscher die neue Methode zur Identifizierung von Peptiden, die sie in größeren Mengen resynthetisierten und menschlichen Zellen aussetzten. Die Ergebnisse waren genau das, was sie sich erhofft hatten: Die erwarteten HDACs wurden auch in lebenden Zellen gehemmt.

“Wir waren überrascht, eine so herausragende Wirkung eines nicht optimierten Peptids in Zellen zu sehen. Normalerweise müsste man eine Vielzahl von Modifikationen einführen, um seine Eigenschaften zu optimieren. Aber dieses fast vollständig natürliche Peptid hatte eine wirklich starke Wirkung, die die Potenzial unserer Erkenntnisse “, sagt Christian Adam Olsen.

Die Forscher hoffen nun, mit dieser Methode vielversprechende Medikamentenkandidaten identifizieren zu können, die vorklinische Tests durchführen könnten.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Moreno-Yruela, C., et al. (2021) Hydroxamsäure-modifizierte Peptid-Mikroarrays zur Profilierung isozymselektiver Wechselwirkungen und zur Hemmung von Histondeacetylasen. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-020-20250-9.

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