Neuer Lebend-attenuierter Influenza-Impfstoff-Ansatz vorgeschlagen

Eine vielversprechende Strategie, um die Auswirkungen viraler Infektionskrankheiten wie Influenza zu reduzieren, ist die Verwendung abgeschwächter, lebender Viren als Impfstoffe.

Die Nützlichkeit herkömmlicher attenuierter Lebendimpfstoffe wurde jedoch häufig durch suboptimale Immunogenität, Sicherheitsbedenken oder umständliche Herstellungsverfahren und -techniken eingeschränkt. Darüber hinaus stellt die Immunflucht aufgrund der schnellen Virusentwicklung eine weitere Herausforderung für herkömmliche Influenza-Impfstoffe dar.

Kürzlich hat ein Forschungsteam unter der Leitung von Prof. SI Longlong vom Shenzhen Institute of Advanced Technology (SIAT) der Chinesischen Akademie der Wissenschaften einen neuen Ansatz für attenuierte Lebendimpfstoffe vorgeschlagen Proteolyse-zielgerichtetes chimäres (PROTAC) Influenza-A-Virus als attenuierten Lebendimpfstoff zu erzeugen, indem das endogene Ubiquitin-Proteasom-System von Wirtszellen genutzt wird, um virale Proteine ​​abzubauen.

Die Ergebnisse wurden in veröffentlicht Naturbiotechnologie am 4. Juli.

Da die Virusreplikation von viral codierten Proteinen abhängt, könnte die Manipulation der viralen Proteinstabilität durch Nutzung der Proteinabbaumaschinerie der Wirtszelle einen möglichen Ansatz darstellen, um den viralen Lebenszyklus für die Impfstoffentwicklung ein- und auszuschalten. Daher entwarfen die Forscher chimäre Viren (PROTAC), die auf die Proteolyse abzielen, indem sie eine bedingt entfernbare, auf das Proteasom gerichtete Domäne (PTD) mit Influenzavirusproteinen fusionierten.

Die PTD wurde entwickelt, um ein Proteasom-Targeting-Peptid und einen TEVcs-Linker (Tabak-Etch-Virus-Spaltungsstelle) zu enthalten. Es wurde verwendet, um selektiv den proteasomalen Abbau von interessierenden viralen Proteinen zu induzieren; Der TEVcs-Linker konnte jedoch selektiv durch die Tobacco-Etch-Virus-Protease (TEVp) gespalten werden, um die viralen Proteine ​​von der PTD zu trennen und sie so vor dem Abbau zu bewahren.

Dementsprechend manipulierten die Forscher das Genom von Influenza-A-Viren in TEVp-exprimierenden stabilen Zelllinien, die für die Virusproduktion entwickelt wurden, um die bedingt entfernbare PTD einzuführen, wodurch vollständig infektiöse PROTAC-Viren erzeugt wurden, die bei der Infektion durch die Proteinabbaumaschinerie des Wirts lebend abgeschwächt wurden.

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In Maus- und Frettchenmodellen waren die PROTAC-Viren ausreichend abgeschwächt, aber in der Lage, eine robuste und breite humorale, mukosale und zelluläre Immunität hervorzurufen. Als Ergebnis boten sie einen umfassenden Schutz gegen Herausforderungen durch homologe und heterologe Viren.

„Diese PROTAC-Impfstofftechnologie könnte auch für die Herstellung attenuierter Lebendimpfstoffe gegen andere Arten von Krankheitserregern nützlich sein“, sagte Prof. SI.

Bezug: Si L, Shen Q, Li J, et al. Erzeugung eines abgeschwächten Influenza-A-Lebendimpfstoffs durch Proteolyse-Targeting. Nat Biotech. 2022. doi: 10.1038/s41587-022-01381-4.

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