Neuronale Flimmerhärchen sind wichtig für die Dopaminrezeptor-1-Signalübertragung, wie eine Studie zeigt

Ein historisch übersehener stäbchenförmiger Vorsprung, der auf fast jedem Zelltyp im menschlichen Körper vorhanden ist, könnte endlich seine wissenschaftliche Anerkennung erhalten: Eine neue Studie hat herausgefunden, dass diese Anhängsel, die Zilien genannt werden, an Neuronen im Gehirn eine Schlüsselrolle bei der Sicherstellung eines bestimmten Zelltyps spielen Die Signale des Dopaminrezeptors werden richtig empfangen.

Die Forschung wurde an Mausmodellen einer Störung namens Bardet-Biedl-Syndrom durchgeführt und bezieht sich auf eines von fünf Proteinen, die die Dopamin-Signalübertragung regulieren, genannt Dopaminrezeptor 1. In bestimmten Regionen des Gehirns kann dieser Rezeptor als „On“ angesehen werden „Schalter, der motiviertes Verhalten auslöst – im Grunde jedes Verhalten, das mit der Verfolgung eines Ziels verbunden ist.

Die Studie zeigte, dass, wenn der Rezeptor entweder an Zilien hängen bleibt oder nie die Chance hat, sich an diesen Zellantennen zu lokalisieren, die Botschaften, die den Körper auffordern, sich zu bewegen, reduziert werden.

„Der Dopaminrezeptor 1 muss zu und von den neuronalen Zilien gelangen, was für eine ordnungsgemäße Signalübertragung erforderlich ist“, sagte der Hauptautor Kirk Mykytyn, außerordentlicher Professor für biologische Chemie und Pharmakologie am Ohio State University College of Medicine. “Dies ist der erste Beweis dafür, dass Zilien für die Dopaminrezeptor-1-Signalübertragung wichtig sind.”

Die Studie erscheint im Zeitschrift für Neurowissenschaften.

Das Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) gehört zu einer Klasse menschlicher Krankheiten, die als Ziliopathien bezeichnet werden – verursacht durch dysfunktionale Zilien auf einer Reihe von Zelltypen – und ist durch Defekte mehrerer Organsysteme, Erblindung bei Erwachsenen, Fettleibigkeit und geistige Behinderung gekennzeichnet.

Obwohl das Syndrom eine Ziliendysfunktion im ganzen Körper beinhaltet, untersucht Mykytyns Labor die neurale Komponente von BBS, um die Rolle der primären Zilien im Gehirn zu bestimmen. Primäre Zilien sind einzelne Anhängsel, die aus jedem neuronalen Zellkörper herausragen. Obwohl ihnen nicht viel Aufmerksamkeit geschenkt wird, sind einige Zilienfunktionen bekannt: Primäre Zilien im olfaktorischen System geben dem Menschen einen Geruchssinn, und äußere Segmente von Fotorezeptoren, die modifizierte primäre Zilien sind, ermöglichen uns zu sehen.

„Diese Anhängsel sind auf fast jedem Zelltyp im menschlichen Körper vorhanden und im gesamten Gehirn allgegenwärtig“, sagte er. “Interessanterweise fangen wir gerade erst an zu verstehen, was ihre Rolle ist.”

Mykytyn fand zuvor heraus, dass die Deletion von BBS-Proteinen in Mausmodellen des Bardet-Biedl-Syndroms die Bewegung bestimmter Arten von Rezeptoren zu und von primären Zilien behinderte. Die Auswirkungen könnten weitreichend sein: Diese G-Protein-gekoppelten Rezeptoren bilden als Gruppe die größte Familie von Zelloberflächenrezeptoren bei Säugetieren und sind die häufigste Familie von Proteinen, auf die Medikamente abzielen.

„Wir wollten untersuchen, welche Folgen es haben könnte, den Transport eines bestimmten G-Protein-gekoppelten Rezeptors zu und von Zilien zu unterbrechen“, sagte er.

Der Dopaminrezeptor 1 ist einer dieser Rezeptoren.

In dieser Arbeit konstruierten die Forscher Mäuse, deren Neuronen, die den Dopaminrezeptor 1 exprimieren, entweder ein BBS-Protein oder die zur Entwicklung von Zilien erforderliche Maschinerie fehlte. Wie erwartet führte das fehlende BBS-Protein dazu, dass sich der Rezeptor auf den Zilien dieser Neuronen ansammelte, und überraschenderweise wurden die Mäuse fettleibig. Das Team entdeckte auch, dass Mäuse ohne Zilien – was bedeutet, dass der Rezeptor keine Chance hatte, das zu tun, was er mit Zilien macht – das gleiche Ergebnis hatten: Interessanterweise wurden die Mäuse nicht fettleibig, weil sie sich übertrieben – stattdessen war die Fettleibigkeit mit einer signifikanten Verringerung verbunden in Aktivität. Sie waren sesshaft und wurden fett. Vergleichsmäuse verhielten sich normal und nahmen nicht zu.

“Diese Tendenz, sich weniger zu bewegen und fettleibig zu werden, steht im Einklang mit einer Verringerung der Dopaminrezeptor-1-Signalübertragung”, sagte Mykytyn. „Das Striatum, eine Region des Gehirns, in der sich diese Neuronen befinden, ist dafür bekannt, an motiviertem Verhalten und Bewegung beteiligt zu sein.

„Wir wussten, dass Tiere mit BBS fettleibig werden, und es schien, dass dies auf übermäßiges Essen zurückzuführen war. Aber was wir hier herausfanden, war, dass Mäuse fettleibig wurden, wenn wir BBS-Proteine ​​​​nur in Dopaminrezeptor-1-exprimierenden Neuronen störten, nicht wegen übermäßigen Essens, sondern weil Sie hatten eine signifikante Verringerung des motivierten Verhaltens”, sagte er. “Das ‘Go’-Signal ist nicht so hoch wie es sein sollte, und Sie bekommen diese Mäuse, die sich nicht so viel bewegen.”

Das elektrophysiologische Labor der Co-Hauptautorin Candice Askwith, außerordentliche Professorin für Neurowissenschaften an der Ohio State, stellte fest, dass diese Neuronen ihre Erregbarkeit beibehielten – ein weiterer Beweis dafür, dass die verminderte Rezeptorsignalisierung die neuronalen Schaltkreise nicht offenkundig schädigte, um die Verhaltensergebnisse bei den Mäusen zu verursachen.

„Die Idee, dass Zilien neuartige Ziele sind, um dopaminabhängige neuronale Signalübertragung und motiviertes Verhalten zu modifizieren, ist äußerst aufregend“, sagte Askwith.

Abgesehen davon, dass sie eine mögliche Erklärung für Fettleibigkeit beim Bardet-Biedl-Syndrom liefern, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass primäre Zilien im Gehirn eine entscheidende Rolle bei der richtigen Signalübertragung innerhalb des dopaminergen Systems spielen, das hilft, die motorische Kontrolle, Motivation, Belohnung und kognitive Funktion zu regulieren. Eine weitere Erforschung der Verbindung zwischen Zilien und Rezeptorsignalen könnte die Arzneimittelentwicklung für Ziliopathien und einige neurologische Erkrankungen vorantreiben, sagte Mykytyn.

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