NIH-Forscher entwickeln eine detaillierte zelluläre Karte von chronischen MS-Läsionen

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Chronische Läsionen mit entzündeten Rändern oder “schwelenden” Plaques im Gehirn von Menschen mit Multipler Sklerose (MS) wurden mit aggressiveren und behindernden Formen der Krankheit in Verbindung gebracht. Forscher des National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) der National Institutes of Health erstellten unter Verwendung von Hirngewebe von Menschen eine detaillierte zelluläre Karte chronischer MS-Läsionen, identifizierten Gene, die eine entscheidende Rolle bei der Reparatur von Läsionen spielen, und enthüllten potenzielle neue therapeutische Angriffspunkte für progressive MS. Die Studie wurde veröffentlicht in Natur.

Wir haben eine Reihe von Zellen identifiziert, die einen Teil der chronischen Entzündungen bei fortschreitender MS zu verursachen scheinen. Diese Ergebnisse geben uns die Möglichkeit, neue Therapien zu testen, die den Heilungsprozess des Gehirns beschleunigen und Hirnschäden verhindern könnten, die im Laufe der Zeit auftreten.”

Daniel Reich, MD, Ph.D., Senior Investigator, NINDS

Chronische aktive Läsionen sind durch einen sich langsam ausdehnenden Rand von Immunzellen, den sogenannten Mikroglia, gekennzeichnet. Mikroglia tragen normalerweise zum Schutz des Gehirns bei, aber bei MS und anderen neurodegenerativen Erkrankungen können sie überaktiv werden und toxische Moleküle absondern, die Nervenzellen schädigen. Andere Zellen, die sich am Rand der Läsionen befinden, wie Astrozyten und Lymphozyten, können ebenfalls zu einer anhaltenden Gewebeschädigung beitragen. Frühere Studien deuten darauf hin, dass Mikroglia die Hauptschuldigen für die Ausbreitung von Läsionen sind, aber die genauen Zelltypen, die in der Nähe von Läsionen gefunden werden, und ihre biologischen Mechanismen sind schwer fassbar.

Um MS-Läsionen besser zu verstehen, verwendeten Dr. Reich und seine Kollegen die Einzelzell-RNA-Sequenzierung, eine leistungsstarke Technik, die es Forschern ermöglicht, Genaktivitätsmuster in einzelnen Zellen zu katalogisieren, um postmortales Hirngewebe von fünf MS-Patienten und drei gesunden Kontrollpersonen zu untersuchen. Die Proben wurden von der Netherlands Brain Bank, dem Netherlands Institute for Neuroscience, Amsterdam, Niederlande, und der NINDS Neuroimmunology Clinic bereitgestellt.

„Die Einzelzell-RNA-Sequenzierungstechnologie ermöglicht uns einen viel tieferen Einblick in die Zelltypen, die in MS-Läsionen vorkommen“, sagte Dr. Reich.

Durch die Analyse der Genaktivitätsprofile von über 66.000 Zellen aus menschlichem Hirngewebe erstellten die Forscher die erste umfassende Karte der Zelltypen, die an chronischen Läsionen beteiligt sind, sowie ihrer Genexpressionsmuster und Interaktionen.

Das Team von Dr. Reich fand im Gewebe, das chronische aktive Läsionen umgibt, im Vergleich zu normalem Gewebe eine große Vielfalt an Zelltypen und einen hohen Anteil an Immunzellen und Astrozyten an den aktiven Rändern dieser Läsionen. Mikroglia umfassten 25 % aller Immunzellen, die an den Läsionsrändern vorhanden waren.

“Unser Datensatz ist sehr reichhaltig. Das Schöne an einer so detaillierten Karte ist, dass wir jetzt ein besseres Verständnis des gesamten Netzwerks von Zellen haben, die an schwelenden Entzündungen beteiligt sind”, sagte Martina Absinta, MD, Ph.D., eine ehemalige Post- Doktorand im Labor von Dr. Reich und derzeit außerordentlicher Assistenzprofessor an der Johns Hopkins University, Baltimore, der die Studie leitete.

Detailliertere Analysen ergaben, dass das Gen für die Komplementkomponente 1q (C1q), ein wichtiges und evolutionär altes Protein des Immunsystems, hauptsächlich von einer Untergruppe von Mikroglia exprimiert wurde, die für die Entzündungsförderung verantwortlich sind, was darauf hindeutet, dass es zum Fortschreiten der Läsion beitragen könnte.

Um die Funktion von C1q zu bestimmen, schalteten die Forscher das Gen in den Mikroglia von Mausmodellen für MS aus und untersuchten das Hirngewebe auf Anzeichen einer Neuroinflammation. Bei Mäusen ohne Mikroglia-C1q fanden sie im Vergleich zu Kontrolltieren eine signifikant verringerte Gewebeentzündung. Darüber hinaus reduzierte die Blockierung von C1q bei einer anderen Tiergruppe eisenhaltige Mikroglia, was einen möglichen neuen therapeutischen Weg zur Behandlung chronischer Hirnentzündungen bei MS und verwandten neurodegenerativen Erkrankungen aufzeigte.

Laut den Autoren ist es möglich, dass die gezielte Bekämpfung von C1q in menschlichen Mikroglia MS-Läsionen in ihren Bahnen stoppen könnte.

Bei MS greift das Immunsystem Myelin an, eine Schutzschicht, die sich um Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark bildet, was zu Sehverlust, Muskelschwäche, Gleichgewichts- und Koordinationsproblemen, Müdigkeit, Taubheit und anderen schwächenden Symptomen führt. Eine Untergruppe von Menschen entwickelt eine fortschreitende MS, die zu ausgedehnten Hirngewebeschäden und Behinderungen führt. Entzündungshemmende Medikamente helfen Patienten, ihre Symptome zu bewältigen, indem sie die Reaktionen der Immunzellen im Blut und in den Lymphknoten dämpfen. Bei Patienten mit chronischen Läsionen, bei denen eine anhaltende Entzündung des Hirngewebes auftritt, sind die Behandlungen jedoch nicht so wirksam.

„Wir haben großartige Therapien, die neue Entzündungen blockieren, aber nichts, um die bereits bestehende Entzündung zu stoppen“, sagte Dr. Reich. “Um Fortschritte bei der Entwicklung neuer Therapien für die progressive MS zu machen, müssen wir die zellulären und molekularen Mechanismen nacheinander auseinandernehmen.”

2019 berichteten Dr. Reich und sein Team, dass schädigende, chronisch aktive Läsionen ein Kennzeichen der fortschreitenden MS sein können. Die aktuelle Studie identifiziert Mikroglia und C1q als vielversprechende Ziele für progressive MS und unterstützt die Verwendung von chronisch entzündeten Randläsionen als MRT-Biomarker für den Krankheitsverlauf.

Es gibt keine Heilung für MS und keine Therapien, die chronische aktive Läsionen direkt behandeln. Durch ein tieferes Verständnis der Läsionsmerkmale kann diese Studie dazu beitragen, den Weg für frühe klinische Studien zu ebnen, um neue Therapien für diesen Aspekt der Krankheit zu testen.

Diese Studie wurde teilweise durch das Intramural Research Program des NINDS unterstützt.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Absinta, M., et al. (2021)Eine Lymphozyten-Mikroglia-Astrozyten-Achse bei chronisch aktiver Multipler Sklerose. Natur. doi.org/10.1038/s41586-021-03892-7.

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