NIH-Wissenschaftler identifizieren neuen Gehirnmechanismus i

Forscher haben herausgefunden, dass die Blockierung bestimmter Acetylcholinrezeptoren in der lateralen Habenula (LHb), einem Bereich des Gehirns, der Belohnung und Abneigung ausgleicht, es schwieriger macht, der Suche nach Kokain in einem Rattenmodell für impulsives Verhalten zu widerstehen. Diese Ergebnisse identifizieren eine neue Rolle für diese Rezeptoren, die ein zukünftiges Ziel für die Entwicklung von Behandlungen für Kokainkonsumstörungen darstellen könnte. Derzeit gibt es keine zugelassenen Medikamente zur Behandlung von Kokainkonsumstörungen.

Veröffentlicht im Zeitschrift für Neurowissenschaften, wurde die Studie vom National Institute on Drug Abuse (NIDA), Teil der National Institutes of Health, unterstützt. Im Jahr 2020 starben über 41.000 Menschen an einer Überdosis Drogen mit Stimulanzien, darunter Kokain und Methamphetamin. Die Entwicklung sicherer und wirksamer Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeiten von Kokain und anderen Stimulanzien ist von entscheidender Bedeutung, um die Auswahlmöglichkeiten für Menschen, die eine Behandlung suchen, zu erweitern und die Genesung zu unterstützen.

„Diese Entdeckung gibt Forschern ein neues, spezifisches Ziel zur Lösung eines lange schwer fassbaren Problems – der Entwicklung von Behandlungen für Kokainsucht“, sagte NIDA-Direktorin Nora Volkow, MD „Wie wir bei Medikamenten zur Behandlung von Opioidkonsumstörungen gesehen haben, fügte er hinzu Werkzeug für die klinische Versorgung könnte Leben vor einer Überdosierung retten und die Gesundheit und Lebensqualität drastisch verbessern.“

Suchtforscher interessieren sich besonders für das LHb als Ziel für die zukünftige Entwicklung von Behandlungen, da es eine Schnittstelle zwischen Gehirnregionen darstellt, die an Denkprozessen und anderen Denkprozessen höherer Ordnung beteiligt sind, und jenen, die Emotionen und Belohnung vermitteln – Faktoren, die bekanntermaßen mit Substanzkonsum in Verbindung gebracht werden Störungen sowie schweren depressiven Störungen. Diese Bereiche sind beispielsweise an der Regulierung von Verhaltensweisen wie dem Verzicht auf eine Belohnung beteiligt, wenn festgestellt wird, dass sie nicht „vorteilhaft“ ist.

Gebäude auf frühere Arbeiten die die Bedeutung der LHb- und Acetylcholinrezeptor-Signalgebung bei der impulsiven Kokainsuche festgestellt haben, definiert diese Studie weiter die zellulären Mechanismen, durch die LHb-Neuronen dieses Verhalten regulieren. Die Forscher verwendeten ein Verhaltensparadigma namens Go/NoGo-Modell bei Ratten. In diesem Modell wurden Ratten darauf trainiert, Kokain selbst zu verabreichen, wobei ein Hebeldruck zu einer Injektion der Droge führte. Darauf folgte ein spezifisches Training in der Go/NoGo-Aufgabe, bei der Kokain verfügbar war, wenn das Licht an war (Go), aber nicht, wenn das Licht aus war (NoGo). Tiere lernten schnell, nicht mehr zu reagieren, wenn Kokain nicht verfügbar war.

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Die Forscher manipulierten dann das LHb chemisch, um die Auswirkungen auf die Fähigkeit der Ratten zu beurteilen, ihre Reaktion auf Kokain zurückzuhalten. Sie fanden heraus, dass die Hemmung der Reaktion auf Kokain durch die Blockierung eines bestimmten Typs von muskarinischen Acetylcholinrezeptoren, bekannt als M2Rs, mit einem experimentellen Medikament namens AFDX-116 und nicht mit einem Medikament namens Pirenzepin, das andere muskarinische Acetylcholinrezeptoren blockiert, die als M1Rs. Wenn also M2Rs waren im LHb blockiert, die Nagetiere konnten trotz des Trainings nicht mehr aufhören, auf Kokain zu reagieren, selbst wenn es nicht verfügbar war (die „NoGo“-Bedingung). Dies weist darauf hin, dass eine Erhöhung des LHb M2Die R-Funktion kann ein potenzielles Ziel für die Behandlung von Störungen des impulsiven Drogenkonsums und des Substanzgebrauchs darstellen.

Die Forscher untersuchten auch die zellulären Mechanismen, durch die M2Rs verändern die neuronale LHb-Aktivität, indem sie Änderungen in der elektrischen Aktivität dieser Neuronen als Reaktion auf Acetylcholin-ähnliche Medikamente messen. Obwohl diese Medikamente sowohl den exzitatorischen als auch den inhibitorischen Input auf LHb-Neuronen reduzierten, gab es eine Nettozunahme der Hemmung, was für die Fähigkeit von Acetylcholin verantwortlich sein könnte, das impulsive Kokainsuchen zu begrenzen.

„Das LHb fungiert als Schnittstelle zwischen rationalem Denken im Vorderhirn und der Modulation von Neurotransmittern wie Dopamin und Serotonin, die ihren Ursprung im Mittelhirn haben und für die Regulierung von Entscheidungsprozessen und Emotionen wichtig sind“, sagte Carl Lupica, Ph.D., Leiter von die Elektrophysiologie-Forschungsabteilung der Computational and Systems Neuroscience Branch von NIDA. „Während die unmittelbaren Ergebnisse dieser Studie mit der Suche nach Kokain zusammenhängen, gibt es auch größere Auswirkungen auf die Impulsivität, da sie sich auf andere Drogen sowie auf psychiatrische Erkrankungen wie Zwangsstörungen bezieht. Unsere zukünftigen Studien werden die Beziehung zwischen LHb-Aktivität und impulsivem Verhalten im Zusammenhang mit anderen Drogen wie Cannabis und Opioiden wie Heroin untersuchen.“

Obwohl es auf M2Rs ist vielversprechend, es gibt Herausforderungen, da das muskarinische Acetylcholin-System an allem beteiligt ist, von der Regulierung der Herzfrequenz über die Beeinflussung der Reisekrankheit bis hin zur Kontrolle der Vasodilatation. Diese Rezeptoren befinden sich auch im ganzen Körper, einschließlich vieler anderer Regionen des Gehirns. Weitere Forschung ist erforderlich, um Wege zu entwickeln, um den M2Rs im LHb, ohne eine Kaskade von Nebenwirkungen auszulösen, und in einem ersten Schritt versuchen diese Forscher nun herauszufinden, wo im Gehirn das im LHb freigesetzte Acetylcholin seinen Ursprung hat.

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Die Studie wurde vom NIDA Intramural Research Program finanziert.

Diese Pressemitteilung beschreibt ein grundlegendes Forschungsergebnis. Die Grundlagenforschung erweitert unser Verständnis des menschlichen Verhaltens und der Biologie, was die Grundlage für die Entwicklung neuer und besserer Wege zur Vorbeugung, Diagnose und Behandlung von Krankheiten darstellt. Wissenschaft ist ein unvorhersehbarer und inkrementeller Prozess – jeder Forschungsfortschritt baut auf früheren Entdeckungen auf, oft auf unerwartete Weise. Die meisten klinischen Fortschritte wären ohne das Wissen der Grundlagenforschung nicht möglich. Um mehr über Grundlagenforschung zu erfahren, besuchen Sie https://www.nih.gov/news-events/basic-research-digital-media-kit.

Bezug: C. I. Wolfe, et al. Muskarinische Acetylcholin-M2-Rezeptoren regulieren die Aktivität der lateralen Habenula-Neuronen und kontrollieren das Kokain-Suchverhalten. Das Journal of Neuroscience. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0645-22.2022

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Über das Nationale Institut für Drogenmissbrauch (NIDA): NIDA ist eine Komponente der National Institutes of Health, US Department of Health and Human Services. NIDA unterstützt den größten Teil der weltweiten Forschung zu den gesundheitlichen Aspekten des Drogenkonsums und der Sucht. Das Institut führt eine Vielzahl von Programmen durch, um die Politik zu informieren, die Praxis zu verbessern und die Suchtwissenschaft voranzubringen. Weitere Informationen über NIDA und seine Programme finden Sie unter www.nida.nih.gov.

Über die National Institutes of Health (NIH): NIH, die medizinische Forschungsbehörde des Landes, umfasst 27 Institute und Zentren und ist Teil des US-Gesundheitsministeriums. Das NIH ist die wichtigste Bundesbehörde, die grundlegende, klinische und translationale medizinische Forschung durchführt und unterstützt und die Ursachen, Behandlungen und Heilmittel für häufige und seltene Krankheiten untersucht. Weitere Informationen über das NIH und seine Programme finden Sie unter www.nih.gov.

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