Redigiertes Transkript der Telefonkonferenz oder Präsentation zum ARWR-Ergebnis vom 25. November bis 19.30 Uhr (GMT)

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PASADENA, 16. Dezember 2019 (Thomson StreetEvents) – Herausgegebenes Transkript der Telefonkonferenz oder Präsentation zum Ergebnis von Arrowhead Pharmaceuticals Inc, Montag, 25. November 2019, um 21:30 Uhr (GMT)

* Bruce D. Gegeben

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO und Leiter der Forschungs- und Entwicklungsabteilung

* Christopher R. Anzalone

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, Präsident und Direktor

* Kenneth A. Myszkowski

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Finanzvorstand

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Leiter IR & VP

Chardan Capital Markets, LLC, Forschungsabteilung – Senior Research Analyst für Therapeutika, Geräte und Diagnostika

Robert W. Baird & Co. Incorporated, Forschungsabteilung – Senior Research Analyst

B. Riley FBR, Inc., Forschungsabteilung – Research Analyst

Sehr geehrte Damen und Herren, herzlich willkommen zur Telefonkonferenz von Arrowhead Pharmaceuticals. (Bedienungsanleitung) Ich übergebe die Telefonkonferenz jetzt Vincent Anzalone, Vizepräsident der Investor Relations für Arrowhead. Bitte mach weiter, Vince.

Vincent Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Leiter IR & VP (2)

Danke, Carmen. Guten Abend allerseits. Vielen Dank, dass Sie sich uns heute angeschlossen haben, um die Ergebnisse von Arrowhead für das am 30. September 2019 zu Ende gegangene Geschäftsjahr zu besprechen. Das Management besteht heute aus dem Präsidenten und CEO Dr. Christopher Anzalone, der einen Überblick über das Jahr geben wird. Dr. Bruce Given, unser Chief Operating Officer und Leiter der Forschungs- und Entwicklungsabteilung, wird unsere klinischen Programme besprechen. und Ken Myszkowski, unser Chief Financial Officer, der einen Überblick über die Finanzen geben wird. Wir werden dann den Anruf für Ihre Fragen eröffnen.

Bevor wir beginnen, möchte ich Sie daran erinnern, dass die während der heutigen Aufforderung abgegebenen Kommentare bestimmte zukunftsgerichtete Aussagen im Sinne von Section 27A des Securities Act von 1933 und Section 21E des Securities Exchange Act von 1934 enthalten. Alle Aussagen außer Aussagen historische Fakten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Ziele, Pläne und Strategien von Arrowhead, sind zukunftsgerichtete Aussagen. Dazu gehören Aussagen zu unseren Erwartungen in Bezug auf die Entwicklung, Sicherheit und Wirksamkeit unserer Medikamentenkandidaten, den geplanten Cash Runway und die erwarteten zukünftigen Entwicklungsaktivitäten. Diese Aussagen spiegeln die gegenwärtigen Erwartungen des Managements wider und sind von Natur aus ungewiss. Die tatsächlichen Ergebnisse können daher erheblich abweichen. Arrowhead lehnt jede Absicht ab und übernimmt keine Verpflichtung, die beim heutigen Aufruf besprochenen zukunftsgerichteten Aussagen zu aktualisieren.

In den Erläuterungen unter Risikofaktoren im Jahresbericht von Arrowhead auf Formular 10-K und in den vierteljährlichen Berichten des Unternehmens auf Formular 10-Q finden Sie zusätzliche Informationen, die in diesem Zusammenhang zu berücksichtigen sind, einschließlich Risiken und anderer Überlegungen, die dazu führen können, dass die tatsächlichen Ergebnisse variieren aus den gegenwärtig erwarteten Ergebnissen, die in der heutigen Aufforderung zum Ausdruck gebracht wurden.

Ich möchte ein paar neue Analysten, die Arrowhead kürzlich vorgestellt haben und die heute zum ersten Mal auf unserer Liste stehen, kurz erwähnen. Sie sind Madhu Kumar von Baird und Alethia Young von Cantor Fitzgerald. Beide haben Arrowhead in früheren Firmen behandelt, und ich freue mich, sie zurück begrüßen zu dürfen.

Vor diesem Hintergrund möchte ich Chris Anzalone, President und CEO des Unternehmens, anrufen. Chris?

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Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, Präsident und Direktor (3)

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Danke, Vince. Guten Tag allerseits und vielen Dank, dass Sie heute zu uns gekommen sind. Zunächst möchte ich die neuesten Mitglieder des Arrowhead-Managementteams, Dr. Javier San Martin, begrüßen, der als Chief Medical Officer zu uns gestoßen ist. und Dr. Curt Bradshaw, der als Chief Scientific Officer zu uns stößt. Wir sind sehr glücklich, diese talentierten und erfahrenen Führungskräfte im Team zu haben. Ich möchte mich auch bei Dr. Bruce Given bedanken, der am 1. Mai 2020 in den Ruhestand tritt. Er wird seine derzeitige Rolle in den nächsten 6 Monaten fortsetzen, während er die Zuständigkeiten an Javier und Curt übergibt. Er hat auch zugestimmt, nach Bedarf nach dem 1. Mai eine beratende Funktion für das Unternehmen zu übernehmen. Bruce ist seit fast einem Jahrzehnt eine wichtige Bereicherung für Arrowhead und seit über 30 Jahren für die Biopharmaindustrie. Wir wünschen ihm im Ruhestand alles Gute.

Wenden wir uns nun unserem Geschäft und den Fortschritten zu, die wir im letzten Jahr erzielt haben. Wir haben erneut bewiesen, dass wir konsequent die beste Geschwindigkeit und Ausführung in unserer Klasse erreichen können. Die TRiM-Plattform von Arrowhead ist enorm flexibel, und wir haben zahlreiche und wachsende Möglichkeiten, innovative neue Medikamente zu entwickeln, die wichtige Krankheiten behandeln und möglicherweise das Leben vieler Menschen verändern. Dies ist ein beneidenswerter Ort für jedes Biotech-Unternehmen.

Technologie und Chancen allein garantieren jedoch keinen Erfolg. Wir sind der Meinung, dass unser unerschütterliches Engagement für Innovation uns wirklich auszeichnet. Es gibt jetzt 5 TRiM-fähige Kandidaten in der Klinik, von denen 3 zu 100% im Besitz und 2 Partner sind. Für den nächsten Monat planen wir die Einreichung von Zulassungsanträgen für zwei weitere klinische Kandidaten. Bis Ende 2020 wollen wir 10 TRiM-fähige Kandidaten in klinischen Studien haben, die auf 4 verschiedene Zelltypen abzielen. Wir gehen davon aus, dass wir bis Ende 2020 an drei Schlüsselstudien teilnehmen werden.

Lass das alles für einen Moment einwirken. Wir glauben, dass dies eine auffallend einzigartige Position für ein Unternehmen unserer Größe ist. Wir sind zuversichtlich, dass wir diese aggressiven Ziele erreichen können, und wir haben guten Grund, aus mehreren Gründen an den endgültigen Erfolg dieser klinischen Programme zu glauben. Erstens haben wir eine zunehmend validierte Technologie in der TRiM-Plattform. Denken Sie daran, dass über 250 Menschen mit über 450 Dosen TRiM-fähiger Kandidaten behandelt wurden. Wir haben in allen Programmen weiterhin sehr gute Aktivitäten und ein gutes Sicherheitsprofil festgestellt. Zweitens konzentrieren wir uns auf gut validierte Ziele. Wir neigen dazu, Genziele auszuwählen, bei denen in der wissenschaftlichen Gemeinschaft allgemein angenommen wird, dass es ohne bekannte negative Phänotypen klinische Vorteile gibt, wenn Sie das Ziel niederschlagen können. Mit anderen Worten, wir nutzen frühere genetische Studien, um unsere Ziele und unser biologisches Risiko zu minimieren.

Mit dem wachsenden Wissen über Genetik und den ständig wachsenden veröffentlichten GWAS-Datensätzen gehen wir davon aus, dass sich weiterhin neue und interessante Ziele herausbilden werden.

Drittens fängt das RNAi-Feld gerade erst an, was wir für ein goldenes Zeitalter halten. Diese Methode wird nach zwei Jahrzehnten intensiver Forschung und Entwicklung zunehmend als zuverlässige und wirksame Methode zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten akzeptiert. Während uns das Potenzial und der Wert der direkten Konjugationsabgabe für die Freisetzung des Potenzials von RNAi bis 2016 klar war, dauerte es länger, bis das Vertrauen gestärkt wurde. Interessanterweise nimmt die zunehmende Validierung von RNAi vor dem Hintergrund der Verknappung zu, die mit Unternehmen verbunden ist, die in der Lage sind, diese therapeutisch wirksam einzusetzen, und die nahezu absolute Knappheit aufweist, RNAi aus der Leber zu entfernen. Wir glauben, dass wir in dieser Hinsicht wahrscheinlich um Jahre voraus sind.

Und schließlich, und wie wir letzten Monat an unserem F & E-Tag besprochen haben, sucht Arrowhead ständig nach innovativen Wegen, um Tage, Wochen und sogar Monate außerhalb des traditionellen Entwicklungszyklus zu rasieren. Wir versuchen effektiv, die Zeitverschwendung aus dem F & E-Prozess herauszuholen, ohne jemals an Qualität einzubüßen oder gesetzliche Vorschriften zu kürzen, und wir sind der Meinung, dass wir ein bisher unerreichtes Maß an Geschwindigkeit und Effizienz bewiesen haben. Wir erweitern also sofort die potenziellen Verwendungsmöglichkeiten und die Vorteile unserer Technologie, während wir immer mehr Risiko und Entwicklungszeit aus den Programmen herausholen. Dies ist in der Tat eine überzeugende Idee.

Während unseres F & E-Tages – während unseres F & E-Tages im letzten Monat haben wir einige Details zu einigen unserer Entwicklungsprogramme besprochen. Ich werde jetzt einen kurzen Rückblick auf den Tag geben. Während der Veranstaltung diskutierten wir über unsere 2 kardiometabolischen Kandidaten, einen, ARO-APOC3, der auf Apolipoprotein C-III abzielt und als potenzielle Behandlung für Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie und familiärem Chylomikronämie-Syndrom oder FCS entwickelt wird. Und zwei, ARO-ANG3, das auf Angiopoetin-ähnliches Protein 3 abzielt, wurden für die Behandlung von Dyslipidämien wie homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder HoFH und Stoffwechselerkrankungen entwickelt. Wir glauben, dass dies sehr mächtige Ziele sind. Es gibt eine starke genetische Bestätigung dafür, dass Mutationen mit Funktionsverlust in ANGPTL3 oder APOC3 zu verbesserten kardiovaskulären Ergebnissen im Vergleich zur Gesamtpopulation führen. Wichtig ist, dass diese Mutationen mit Funktionsverlust nicht mit nachgewiesenen nachteiligen Phänotypen in Verbindung gebracht wurden, was bedeutet, dass niemand Symptome oder Krankheiten gemeldet hat, die auf den Verlust des Proteins zurückzuführen sind. Dies wurde auch in der Klinik mit anderen Wirkstoffen unter Verwendung anderer Mechanismen gezeigt, was uns die Gewissheit gibt, dass die Ziele wahrscheinlich mehrere Validierungspunkte haben.

Darüber hinaus glauben wir, dass Verbindungen, die andere Mechanismen zur Reduktion dieser Proteine ​​verwenden, Schwachstellen aufweisen, die RNAi als wichtige potenzielle neue Option für Patienten positionieren.

Bruce wird einige spezifische klinische Daten aus unseren Phase-I-Studien erörtern, die wir kürzlich auf der AHA zu ARO-APOC3 und ARO-ANG3 vorgestellt haben, aber ich werde sagen, dass wir von den bisherigen Ergebnissen begeistert waren und davon ausgehen, dass sie unsere Pläne in hohem Maße unterstützen Phase-III-Studien im Jahr 2020 einleiten.

Wir haben nach Einzeldosen von ARO-APOC3 eine tiefgreifende Reduktion der Triglyceride festgestellt und glauben, dass es relativ klare regulatorische Wege zur Behandlung von Patienten mit seltenen Erkrankungen wie FCS sowie solchen mit häufigeren Erkrankungen gibt, die zu erhöhten Triglyceriden und damit verbundener Pankreatitis führen.

ARO-ANG3 bietet noch mehr Optionen und Möglichkeiten. Wir erwarten, dass es Triglyceride und LDL-Cholesterin senkt, und frühere Studien legen nahe, dass wir erwarten können, dass es die Insulinsensitivität verbessert und das Leberfett verringert. Zusammen sind dies enorme Chancen und wir glauben, dass ARO-ANG3 das Potenzial hat, eine Vielzahl von Patienten zu behandeln.

Wir behandelten auch ARO-AAT, unser subkutan verabreichtes RNAi-Therapeutikum der zweiten Generation, das zur Behandlung von Lebererkrankungen entwickelt wurde, die mit einem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel einhergehen, einer seltenen genetischen Störung. ARO-AAT wurde entwickelt, um die Produktion des mutierten Z AAT-Proteins zu reduzieren, indem das AAT-Gen in Hepatozyten zum Schweigen gebracht wird, um möglicherweise die Akkumulation von Z AAT in der Leber zu verhindern, die Clearance des akkumulierten Proteins zu ermöglichen, wiederholte Zyklen von Zellschäden zu verhindern und möglicherweise zu verhindern oder sogar das Fortschreiten der Leberfibrose umkehren. In präklinischen Studien an PiZ-Mäusen stellte die RNAi-Behandlung die normale Hepatozyten-Ultrastruktur wieder her. In unserer klinischen Phase-I-Studie führte ARO-AAT zu einer signifikanten Senkung des AAT-Spiegels im Serum bis auf die unteren Bestimmungsgrenzen mit einer langen Wirkungsdauer, die eine vierteljährliche oder sogar seltenere Dosierung unterstützt. Wir führen derzeit die SEQUOIA-Studie durch, eine adaptive, potenziell zentrale klinische Phase-II / III-Studie und AROAAT2002, eine offene klinische Phase-II-Studie zur Bewertung von Änderungen in einer neuartigen histologischen Einstufungsskala nach 6 Monaten, 12 Monaten, 18 Monate und 24 Monate der Behandlung.

Während des F & E-Tages diskutierten wir auch über unsere drei am weitesten fortgeschrittenen präklinischen Kandidaten. Zum einen wurde ARO-HSD gegen das Ziel HSD17B13 entwickelt – sorry, das zur Behandlung von alkoholbedingten und nicht alkoholbedingten Lebererkrankungen entwickelt wurde. Veröffentlichte humangenetische Daten weisen darauf hin, dass eine Mutation mit Funktionsverlust in HSD17B13 einen starken Schutz gegen NASH-Leberzirrhose und alkoholische Hepatitis und Leberzirrhose mit einer Risikoreduzierung von ungefähr 30% bis 50% im Vergleich zu Nichtträgern bietet. Wir gehen davon aus, dass wir bis Ende des Jahres CTA für ARO-HSD einreichen werden.

Zweitens wird ARO-HIF2 gegen das Ziel-HIP-2-alpha als potenzielle Behandlung für klarzelliges Nierenzellkarzinom oder RCC entwickelt. Dies wird der erste TRiM-fähige Kandidat sein, der auf ein Gewebe außerhalb der Leber abzielt und an klinischen Studien teilnimmt. Wir gehen davon aus, dass wir noch vor Jahresende einen IND für ARO-HIF2 einreichen werden. Und drei, ARO-ENaC gegen den epithelialen Natriumkanal oder ENaC, das zur Behandlung von Mukoviszidose entwickelt wird. Bei Mukoviszidose-Patienten trägt eine erhöhte ENaC-Aktivität zur Dehydrierung der Atemwege und zu einem verringerten Mukoziliartransport bei. Humangenetische Studien haben ENaC als CF-Ziel bestätigt.

Dies wird unser erster inhalativer Kandidat sein, der mit dem TRiM-System auf Lungengewebe abzielt. IND-fähige Studien werden derzeit durchgeführt, um die Einreichung von Zulassungsanträgen für Studien zum Studienbeginn im Jahr 2020 zu unterstützen.

Wir haben auch unsere Produktentwicklungsstrategie ausführlich erörtert, als wir unsere Pipeline weiter ausgebaut und die Leitprinzipien erläutert haben, die unsere F & E-Organisation zum Klassenbesten in Bezug auf Ausführung und Geschwindigkeit machen. Darüber hinaus haben wir Fortschritte im TRiM-System detailliert beschrieben. Wir stellten unsere Plattform für die Muskelabgabe der zweiten Generation vor, die hoch aktiv und für die subkutane Verabreichung geeignet ist, und wir diskutierten eine neue TRiM-Dimerstruktur, die mehrere siRNA-Sequenzen zusammen liefert, mit denen zwei verschiedene Gene gleichzeitig in hohem Maße abgeschaltet werden können. Diese wichtigen Fortschritte haben die Zahl der potenziellen Krankheiten, gegen die wir in den kommenden Jahren vorgehen können, dramatisch erhöht. Dies gibt uns einen deutlichen strategischen und technischen Vorteil gegenüber anderen RNAi-Unternehmen. Dies kann auch einen erheblichen Mehrwert für uns bedeuten und bietet uns, was noch wichtiger ist, die Möglichkeit, potenziell Optionen für viele Patienten ohne angemessene Behandlungen bereitzustellen. Der F & E-Tag bot eine Reihe sehr informativer Präsentationen. Ich empfehle daher dringend, die Aufzeichnung auf der Website anzuhören, wenn Sie einen detaillierten Überblick über Arrowhead erhalten möchten.

Neben dem F & E-Tag war die Zeit seit der letzten Telefonkonferenz enorm produktiv. Zu unseren Leistungen gehörten die folgenden. Zum einen begannen wir mit der Dosierung von Patienten in der SEQUOIA-Studie von ARO-AAT, unserer ersten potenziell entscheidenden Studie. Zweitens begann unser Mitarbeiter Janssen mit der Dosierung von Patienten in der REEF-1-Phase-IIb-Dreifachkombinationsstudie an 450 Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion. Im Zusammenhang mit dem Start der Studie haben wir von Janssen eine Meilensteinzahlung in Höhe von 25 Mio. USD erhalten.

Drittens haben wir auf der nordamerikanischen Mukoviszidose-Konferenz zusätzliche präklinische Daten zu ARO-ENaC vorgestellt, die zeigen, dass ARO-ENaC die mukoziliäre Clearance bei normalen Schafen beschleunigen und auch die Physiologie der Atemwege in einem Schafkrankheitsmodell mit eingeschränkter mukoziliärer Clearance erhalten kann.

Viertens präsentierten wir mit unserem Mitarbeiter Janssen zusätzliche Daten zu erweiterten Patientenkohorten, die das Dublett JNJ-3989, früher ARO-HBV genannt, und einen NUC erhielten. Und die ersten klinischen Daten der Triple-HBV-Therapie, in diesem Fall das Triplett von JNJ-3989, der Kapsidassemblierungsmodulator JNJ-6379 und ein NUC.

Fünftens haben wir unser Management-Team um Javier San Martin als CMO und Curt Bradshaw als CSO erweitert, die ich zu Beginn der Aufforderung vorgestellt habe.

Und sechs, zuletzt und vor kurzem, präsentierten wir neue klinische Daten zu ARO-APOC3 und ARO-ANG3 in aufeinanderfolgenden Vorträgen über Spätbrecher, eine sehr seltene Auszeichnung bei den Scientific Sessions der American Heart Association.

Wir haben in diesem Jahr große Fortschritte erzielt und sind zuversichtlich, dass 2020 noch produktiver werden kann, wenn wir unsere Pipeline weiter ausbauen und anfangen, Proof-of-Concept in mehreren extrahepatischen Geweben zu erlangen.

Mit dieser Übersicht möchte ich jetzt den Anruf an Dr. Bruce Given weiterleiten. Bruce?

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Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO und Leiter der Forschungs- und Entwicklungsabteilung (4)

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Danke, Chris. Guten Abend allerseits. Ich möchte über Daten sprechen, die kürzlich in zwei hochaktuellen Vorträgen auf den Scientific Sessions der American Heart Association zu unseren zwei hundertprozentigen kardiometabolischen Kandidaten ARO-APOC3 und ARO-ANG3 präsentiert wurden. Und dann werde ich ein Status-Update zu den klinischen Programmen geben.

Wie Chris bereits erwähnte, waren wir von den Daten sowohl für ARO-APOC3 als auch für ARO-ANG3 begeistert. Die Daten wurden auf der Konferenz sehr gut aufgenommen und haben seitdem viel Aufmerksamkeit erregt.

Ich beginne mit ARO-APOC3, Arrowheads subkutan verabreichter RNAi-Therapie gegen Apolipoprotein C-III, die als potenzielle Behandlung für Patienten mit Hypertriglyceridämie entwickelt wird. Die ARO-APOC3-Studie, die erstmals am Menschen durchgeführt wurde, heißt ARO-APOC31001. Es handelt sich um eine Phase-I-Einzel- und Mehrfachdosisstudie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und pharmakodynamischen Wirkungen von ARO-APOC3. Der Einzeldosisanteil der Studie bezieht sich auf erwachsene gesunde Probanden, und der Mehrfachdosisanteil umfasst Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie und familiärem Chylomikronämie-Syndrom.

Die zweite – Es tut mir leid, der Einzeldosis-Teil der Studie wurde auf der AHA vorgestellt. In Übereinstimmung mit unseren anderen klinischen Programmen für leberbezogene TRiM-fähige Kandidaten erwies sich die Sicherheit und Verträglichkeit für eine erste Studie am Menschen als unauffällig. 40 Probanden erhielten eine Einzeldosis, 24 erhielten ein aktives Arzneimittel und 16 ein Placebo. Es wurden keine schwerwiegenden oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Ein unerwünschtes Ereignis oder AE mit mäßiger vorübergehender ALT-Erhöhung wurde mit einem Peak von 210 Einheiten pro Liter am Tag 22 bei einer Person berichtet, die ARO-APOC3 erhielt. Dieses Subjekt hatte die ALT zu Studienbeginn erhöht und kehrte bis zum 85. Tag zur Studienbeginn zurück. Es gab 8 lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, die alle als mild eingestuft wurden.

Weiter zur Aktivität. Wir beobachteten dosisabhängige Verringerungen des APOC3 im Serum mit mittleren maximalen Verringerungen zwischen 72% und 94%. Die Reduktionen blieben bis zum Ende der Studie, 16 Wochen nach der Verabreichung, bei mittleren Reduktionen von 70% bis 91%.

Eine Verringerung der Triglyceride und des VLDL-Cholesterins wurde ebenfalls beobachtet, wobei die mittlere maximale Verringerung der Triglyceride zwischen 53% und 64% und die Verringerung der VLDL-C zwischen 53% und 68% lag. Die Reduktionen wurden bis zum Ende der Studie mit einer durchschnittlichen Reduktion von 41% bis 55% für Triglyceride und 42% bis 53% für VLDL-C in Woche 16 beibehalten.

ARO-APOC3 führte auch zu Veränderungen des LDL- und HDL-Cholesterins. Die mittlere maximale Reduktion von Serum-LDL-C gegenüber dem Ausgangswert betrug 12% bis 25% und die mittlere maximale Zunahme von Serum-HDL-C gegenüber dem Ausgangswert betrug 30% bis 69%.

Wenden wir uns nun ARO-ANG3 zu, Arrowheads subkutan verabreichtes RNAi-Therapeutikum gegen Angiopoetin-ähnliches Protein 3 oder ANGPTL3, das als potenzielle Behandlung für Patienten mit Dyslipidämien und möglichen Stoffwechselerkrankungen entwickelt wird. Die ARO-ANG3-Studie, die erstmals am Menschen durchgeführt wurde, heißt AROANG1001. Es handelt sich um eine Phase-I-Einzel- und Mehrfachdosisstudie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von ARO-ANG3. Der Einzeldosisanteil der Studie bezieht sich auf gesunde Probanden, und der Mehrfachdosisanteil umfasst Patienten mit verschiedenen Arten von Dyslipidämie, einschließlich Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung, besser bekannt als NASH, Patienten mit einem stabilen Statin-Behandlungsschema mit anhaltend erhöhtem LDL Cholesterin, Patienten mit heterozygoter oder homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und Patienten mit Hypertriglyceridämie.

Die Sicherheit und Verträglichkeit des Einzeldosisanteils von AROANG1001 war erwartungsgemäß und stimmte auch mit früheren klinischen Sicherheitsdaten für TRiM-Lebermedikamente überein. Es wurden 40 Probanden eingeschlossen, von denen 24 Wirkstoff und 16 Placebo erhielten. Es wurden keine arzneimittelbedingten schweren oder schweren Nebenwirkungen beobachtet. Es wurden zwei AEs mit leichten vorübergehenden Erhöhungen der ALT beobachtet: eine bei einer Person, die ARO-ANG3 erhielt, und eine bei einer Person, die Placebo erhielt. Die ALT-Erhöhung bei einem Patienten in ARO-ANG3 wurde durch gleichzeitige Einnahme eines pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittels mit einem bekannten lebertoxischen Profil verwechselt. Es gab auch eine milde lokale Reaktion an der Injektionsstelle.

ARO-ANG3 war über alle Maßnahmen hinweg aktiv und hatte eine gute Haltbarkeit. Dosisabhängige Verringerungen von Serum-ANGPTL3 wurden mit mittleren maximalen Verringerungen im Bereich von 55% bis 83% beobachtet. Die Reduktionen wurden bis zum Ende der Studie mit einer durchschnittlichen Reduktion von 43% bis 75% in Woche 16 aufrechterhalten. Dosisabhängige Verringerungen von Triglyceriden und VLDL-C wurden ebenfalls mit mittleren maximalen Triglyceridverringerungen von 31% bis 66% und VLDL-C-Verringerungen von 33% beobachtet – es tut mir leid, 30% bis 65%. Die Reduzierungen von Triglycerid und VLDL-C wurden bis zum Ende der Studie in den Kohorten 200 Milligramm und 300 Milligramm aufrechterhalten, wobei in Woche 16 die Reduzierungen für Triglyceride zwischen 47% und 53% und für VLDL-C zwischen 49% und 51% lagen. Änderungen im LDL- und HDL-Cholesterin wurden ebenfalls beobachtet, wobei das mittlere maximale HDL-C um 8% bis 26% und das LDL-C um 9% bis 30% verringert wurden. Die mittlere maximale Reduktion von LDL-C mit der 200-Milligramm-Einzeldosis wurde von 2 Probanden in dieser Kohorte mit erhöhter LDL-Postdosis abgestumpft.

Die Daten zu gesunden Probanden mit mehreren Dosen in einer 200-Milligramm-Dosis zeigen eine ähnliche Reduktion von 100 und 300 Milligramm um 33% bis 46% der LDL-C-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert 2 Wochen nach einer zweiten Dosis, wobei die zweite Dosis in Woche 4 verabreicht wurde sollte sagen, wenn wir ähnliche Reduktionen sagen, meinen wir für die 200-Milligramm-Dosis im Verhältnis zu der 100- und 300-Milligramm-Dosis.

Lassen Sie mich darauf hinweisen, dass beide AHA-Präsentationen über die Arrowhead-Website abgerufen werden können und einen Blick wert sind, wenn Sie sie noch nicht gesehen haben.

Wir sind mit den Daten für beide Kandidaten sehr zufrieden und nehmen derzeit die verschiedenen Mehrfachdosis-Kohorten auf und dosieren sie. Die Daten dieser Mehrfachdosis-Kohorten werden unsere zukünftigen Entwicklungspläne beeinflussen. Wir hoffen, diese Daten in der ersten Hälfte des Jahres 2020 zu haben und beabsichtigen, Abstracts weiter einzureichen, um sie bei geeigneten medizinischen Sitzungen zu präsentieren.

Ich möchte jetzt ein Update darüber geben, wo wir mit den anderen hundertprozentigen Kandidaten zusammen sind und die sich in der Klinik befinden oder sich ihr nähern. Ich werde mit ARO-AAT beginnen. Im August haben wir mit der Dosierung der Phase II / III-Studie zu SEQUOIA Adaptive Design begonnen. SEQUOIA wurde für die Aufnahme von 120 Patienten konzipiert, die mindestens 9 Dosen oder etwa 2 Jahre Behandlung mit ARO-AAT oder Placebo erhalten. Die Wirksamkeit wird protokollarisch anhand des Anteils der mit ARO-AAT behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beurteilt, wobei eine Verbesserung der histologischen Einstufungsskala für die mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel assoziierte Lebererkrankung um 2 Punkte und keine Verschlechterung der Leberfibrose am Ende des Behandlungszeitraums erreicht wird Biopsie. Wir beabsichtigen, rund 40 Standorte in den USA, Kanada und Europa zu eröffnen. Derzeit sind 7 Standorte offen, und wir arbeiten fleißig daran, so schnell wie möglich mehr in die Studie einzubeziehen.

Die zweite Studie, die wir für ARO-AAT durchführen, ist AROAAT2002. Es handelt sich um eine offene Pilotstudie der Phase II mit mehreren Dosen zur Bewertung von Veränderungen in einer neuen histologischen Aktivitätsskala bei ungefähr 12 Teilnehmern in 2 aufeinanderfolgenden Kohorten. 2002 kann ab sofort eingeschrieben werden und wird nur in Europa durchgeführt. Das Patientenscreening hat begonnen und es wird erwartet, dass einige Patienten ihre erste Dosis vor Jahresende erhalten.

Fahren Sie mit unseren 2 Kandidaten fort, die den Einsendungen am nächsten sind, bei denen Sie aufgefordert werden, klinische Studien zu beginnen. Erstens ist ARO-HIF2 unser Kandidat, der zur Behandlung von klarzelligem Nierenzellkarzinom entwickelt wird. Wir bereiten gerade die IND-Anmeldung vor, die wir vor Ende des Jahres erwarten. Unser Plan ist, eine Phase-I-Studie zur Dosisfindung in den USA zu starten. Diese soll bei Patienten mit Nierenzellkarzinomen durchgeführt werden, die – gegen eine immunonkologische Behandlung mit oder ohne VEGF-Mittel oder gegen Anti-VEGF-Mittel refraktär waren -VEGF-Monotherapie. Das Hauptziel dieser Studie ist die Sicherheit sowie die Bestimmung der Phase-II-Dosis. Zu den sekundären Zielen gehören die Pharmakokinetik und dann die Wirksamkeit auf der Grundlage von RECIST-Kriterien unter Verwendung von CT- oder MRT-Bildgebung. Ein wichtiges Forschungsziel für ARO-HIF2 ist die gezielte Ausschaltung von Genen in Tumoren mittels Tumorbiopsie.

Zuletzt werde ich über unsere Pläne für ARO-HSD sprechen. Dies ist ein etwas neues Ziel, bei dem genetische Daten darauf hindeuten, dass Mutationen mit Funktionsverlust des Enzyms HSD17B13 den stärksten bekannten genetischen Schutz gegen NASH-Zirrhose und alkoholische Hepatitis und Zirrhose bieten. Eine der zentralen Herausforderungen für das klinische Programm besteht darin, dass für dieses Ziel kein Serumbiomarker bekannt ist. Das Design der First-in-Human-Studie dürfte jedoch anderen Arrowhead-Phase-I / II-Studien ähneln. Unser Plan ist es, eine Einzeldosis-Studie an normalen Freiwilligen und eine Mehrfachdosis-Studie an Patienten mit Verdacht auf oder dokumentierter NASH durchzuführen. Wir glauben, dass wir in dieser ersten Studie eine Leberbiopsie durchführen müssen, um nicht nur die Tiefe des Niederschlagswerts, sondern auch die Dauer der Wirkung zu bestimmen. Der in-life-Teil der GLP-Toxikologiestudien ist abgeschlossen, und wir warten auf Ergebnisse, um die Zulassungsanträge vorzubereiten. Unser Plan ist es, vor Ende des Jahres einzureichen. Also sind wir uns auch in dieser Sache ziemlich nahe.

Mit diesem kurzen Überblick über unsere klinischen Programme möchte ich Ken Myszkowski, Chief Financial Officer von Arrowhead, anrufen. Ken?

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Kenneth A. Myszkowski, CFO von Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (5)

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Vielen Dank, Bruce, und guten Tag allerseits. Wie wir heute berichteten, belief sich unser Nettogewinn für das Geschäftsjahr 2019 auf 68 Millionen US-Dollar oder 0,69 US-Dollar je Aktie, basierend auf 98,6 Millionen gewichteten durchschnittlichen ausgegebenen Aktien. Dies steht einem Nettoverlust von 54,5 Mio. USD oder 0,65 USD je Aktie gegenüber, der auf dem gewichteten Durchschnitt der im Umlauf befindlichen verwässerten Aktien für das Geschäftsjahr 2018 von 83,6 Mio. USD basiert. Der Umsatz für das Geschäftsjahr 2019 belief sich auf 168,8 Mio. USD gegenüber 16,1 Mio. USD für das Geschäftsjahr 2018. Der Umsatz in der aktuellen Periode bezieht sich auf die Erfassung Ein Teil der Vorauszahlungen und Meilensteine ​​für unsere Lizenz- und Kooperationsvereinbarungen mit Janssen entfiel auf Umsatzerlöse in der Vorperiode, die auf die Anerkennung eines Teils der Vorauszahlungen aus unseren Lizenz- und Kooperationsvereinbarungen mit Amgen entfielen. Die Umsatzerlöse aus der Janssen-Vereinbarung werden auf der Grundlage unserer Schätzung des Aufwands für die Erfüllung unserer Leistungsverpflichtungen erfasst, der hauptsächlich den Abschluss der aktuellen klinischen Phase-I / II-HBV-Studie überwacht.

Für das Geschäftsjahr 2020 gehen wir davon aus, dass die bereits erhaltenen Vorauszahlungen und Meilensteine ​​in Höhe von ca. 80 Mio. USD als Rechnungsabgrenzungsposten in unserer Bilanz ausgewiesen werden. Alle weiteren Meilensteine, die mit Janssen oder Amgen erreicht wurden, ergänzen diese Prognose.

Die Gesamtbetriebskosten für das am 30. September 2019 endende Geschäftsjahr beliefen sich auf 107,6 Mio. USD gegenüber 72,1 Mio. USD für das am 30. September 2018 endende Geschäftsjahr. Dieser Anstieg ist in erster Linie auf die gestiegenen Kosten für Arzneimittelherstellung, Toxikologie und klinische Studien zurückzuführen, wie es unsere Pipeline an klinischen Kandidaten getan hat ist gestiegen. Der Cashflow aus laufender Geschäftstätigkeit belief sich im Geschäftsjahr 2019 auf 173 Millionen US-Dollar, verglichen mit einem Cashflow aus laufender Geschäftstätigkeit von 47,2 Millionen US-Dollar im Geschäftsjahr 2018. Der Cashflow aus laufender Geschäftstätigkeit im Geschäftsjahr 2019 spiegelt die Vorauszahlung in Höhe von 175 Millionen US-Dollar und die von Janssen erhaltenen Meilensteinzahlungen in Höhe von 25 Millionen US-Dollar wider durch Cashflow aus laufender Geschäftstätigkeit.

Wenden wir uns unserer Bilanz zu. Unsere liquiden Mittel und Investitionen in Barguthaben beliefen sich zum 30. September 2019 auf 302,9 Mio. USD gegenüber 76,5 Mio. USD zum 30. September 2018. Der Anstieg unserer liquiden Mittel und Investitionen war auf die Zahlungseingänge von Janssen zurückzuführen.

Nächstes Jahr rechnen wir mit einer vierteljährlichen Verbrennung von 25 bis 30 Millionen US-Dollar. Unsere zum 30. September 2019 ausstehenden Stammaktien betrugen 95,5 Millionen.

Mit dieser kurzen Übersicht wende ich mich jetzt wieder an Chris.

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Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, Präsident und Direktor (6)

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Danke, Ken. Es sind aufregende und wichtige Zeiten bei Arrowhead. Wir haben immer versucht, der Wissenschaft zu folgen und das RNAi-Feld mit neuen Innovationen und Technologien voranzutreiben. Wir werden dies mit einer Reihe von Neuheiten für die Branche fortsetzen. Ich denke, wir werden den ersten klinisch relevanten onkologischen RNAi-Medikamentenkandidaten in ARO-HIF2 sehen. Ich denke, wir werden den ersten aussagekräftigen RNAi-Wirkstoffkandidaten mit Langzeitwirkung in ARO-ENaC haben. Ich denke, wir werden die ersten sein, die einen muskelbezogenen RNAi-Wirkstoffkandidaten entwickeln, und ich denke, wir werden die ersten sein, die einen RNAi-Wirkstoffkandidaten entwickeln, der zwei Gene gleichzeitig zum Schweigen bringt. Zusammen erweitern diese das Universum der Krankheiten und Beschwerden, die wir voraussichtlich behandeln werden, erheblich.

Die neuen Zelltypen, auf die wir jetzt abzielen können, sind der Schlüssel zu unserem Pipeline-Erweiterungsmodell. Wir hoffen – ich hoffe, dass wir eine frühe klinische Validierung für ARO-ENaC bis Ende 2020 haben werden. Dies könnte als Sprungbrett für den raschen Ausbau unserer Lungen-Franchise dienen, wenn wir verschiedene Zielgene für Krankheiten wie COPD, Asthma anstreben und Lungenfibrose. Einige davon können wir selbst und andere in Zusammenarbeit mit Partnern entwickeln. Ebenso erwarte ich, dass wir eine frühe klinische Validierung für ARO-HIF2 bis Ende 2020 haben und dies einen raschen Vorstoß in neue solide Tumortypen und neue Genziele auslösen könnte.

Etwas weiter entfernt erwarte ich, dass wir Ende 2020 mit unserem ersten muskelbezogenen Programm in die Klinik gehen und die klinische Validierung im folgenden Jahr möglich sein wird. Wir könnten dann versuchen, unsere Pipeline schnell um neue Muskelziele zu erweitern. All dies ist wichtig, um das Wachstum von Arrowhead fortzusetzen. ARO-AAT und ARO-HBV sorgten 2018 bei Arrowhead für signifikante Wertschöpfung. ARO-APOC3 und ARO-ANG3 haben sich 2019 mit ARO-AAT und ARO-HBV zusammengeschlossen, um ein enormes Wertwachstum für uns zu erzielen.

Wohin gehen wir also im Jahr 2020? Wir glauben, dass die nächsten großen Werttreiber stark verteilt sein werden, und dies ist sowohl vom Standpunkt der Risikominderung als auch vom Standpunkt der Maximierung unseres Wachstumspotenzials aus hilfreich. Ich gehe davon aus, dass Sie ein Unternehmen mit den folgenden Attributen sehen werden. Eine breite und tiefe Pipeline, die Fähigkeit, auf 4 verschiedene Zelltypen abzuzielen, ein schnelles und skalierbares Pipeline-Erweiterungsmodell sowie Wirkstoffkandidaten mit einer guten Mischung aus klinischen Programmen im Früh-, Mittel- und Spätstadium. Die meisten Biopharma-Unternehmen haben sich in der Vergangenheit bemüht, einen Wertzuwachs zu erzielen, der manchmal beträchtlich ist, wie wir heute mit der Übernahme von The Medicines Company durch Novartis im Wert von 9,7 Milliarden US-Dollar durch die Entwicklung nur eines oder weniger Medikamente gesehen haben. Wir haben einen anderen Ansatz. Wir haben unsere Zeit damit verbracht, die TRiM-Plattform auszubauen, in der Hoffnung, dass sie nicht die Grundlage für ein oder zwei Medikamente sein könnte, sondern möglicherweise für Dutzende von Medikamenten in vielen Krankheitsbereichen. Dies ist ein wirklich aufregendes Konzept. Wir sind jetzt auf einem guten Weg, und wie ich bereits eingangs erwähnt habe, erwarten wir, dass bis Ende nächsten Jahres 10 TRiM-fähige Medikamentenkandidaten in der Klinik sein werden, von denen 3 in entscheidenden Studien erwartet werden. Ich glaube auch, dass es vernünftig ist zu erwarten, dass sich diese 10 klinischen Kandidaten nur 3 Jahre später auf 20 verdoppeln könnten. Wir haben immer geglaubt, dass dies unser Ziel ist, und es scheint, dass der Rest der Welt dies gerade zu schätzen beginnt.

Nochmals vielen Dank, dass Sie heute zu uns gekommen sind. Ich möchte jetzt den Anruf zu Ihren Fragen eröffnen. Operator?

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Fragen und Antworten

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Betreiber (1)

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(Bedienungsanleitung)

Und unsere erste Frage stammt von Ted Tenthoff mit Piper Jefferies (sic) (Piper Jaffray).

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Edward Andrew Tenthoff, Piper Jaffray Companies, Forschungsabteilung – MD & Senior Research Analyst (2)

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Vielen Dank für das Update und die tollen Fortschritte. Wirklich aufregend zu sehen und einfach aufregende Zeiten für das gesamte RNAi-Feld. Ich freue mich sehr, dass sich die Aktie so gut entwickelt. Nur in Bezug auf APOC3 und ANG3 mit den Daten, die Sie vorlegen, und den Studien, die im nächsten Jahr laufen, und speziell mit dem von Novartis für Inclisiran zum Ausdruck gebrachten Interesse, bekommen Sie ein erhöhtes Interesse an Inbound-Partnerschaften? And what are your views on these assets? Are these drugs that you would intend to take further yourselves or ultimately partner?

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Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director (3)

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Ted, thanks very much. So sure, I think it's fair to say that if we needed to partner those programs today, we could probably do that. We don't think it's the right move for us at this point, however. We talked about this in the past that one of the really important aspects of the Janssen deal for HBV and the other 3 targets is that it gave us capital and access to additional capital, especially when combined with the Amgen partnership to really think of our pipeline as portfolio we can take towards commercialization. I think that in order to make that leap from a good biotech company to a large pharma company really takes — it really takes the — it really takes several drugs that you take into commercialization. And look, we're really excited about APOC3 and ANGPTL3. And so we have no interest right now partnering either of those. We'll take those aggressively into later-stage clinical studies. And it could be, at some point, that it might make sense to partner one of those or both of those. But certainly, in the near to midterm, we have no appetite for that.

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Operator (4)

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Our next question is from Madhu Kumar with R. W. Baird.

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Madhu Sudhan Kumar, Robert W. Baird & Co. Incorporated, Research Division – Senior Research Analyst (5)

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So I'll start with hepatitis B. So we understand the liver mean there's a discussion about the potential to publish the follow-up from the ARC-520, 521 patients and Phase Ib data for ARO-HBV. Do you guys have any sense of timing for a potential publication of those results?

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Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO & Head of R&D (6)

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Madhu, it's Bruce. I mean we're writing that now. So we're far along, actually, in the preparation of the manuscript. So submission, I would say, should come in the next few months. That's not the same as sources — of course, it's publication, and it's very hard to ever predict sort of what will happen in the review process and whether the comments will be easy to address very quickly or sometimes it just takes time to address the comments. So it's a little hard to ever predict when publication will happen. But we are actually writing it up and I do anticipate it being submitted fairly soon.

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Madhu Sudhan Kumar, Robert W. Baird & Co. Incorporated, Research Division – Senior Research Analyst (7)

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Okay. And then on the LP(a) program, the AMG 890 win. So in the K you mentioned that you expect Amgen to start the Phase II trial in the first half of 2020. Is there any expectation when we may get data from the Phase I trial of 890?

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Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director (8)

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No, we really don't have any guidance on that to ask Amgen about that.

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Madhu Sudhan Kumar, Robert W. Baird & Co. Incorporated, Research Division – Senior Research Analyst (9)

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Okay, fair. And then stepping back and thinking about one thing you mentioned both in the R&D Day and this afternoon, the idea of dual target RNAi agents. Are there disease areas which you specifically like to explore the idea of dual target RNAi drugs, things with a cardiometabolic disease, hepatitis B or some other space entirely?

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Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director (10)

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Ja. Look, I can answer that broadly. Sicher. This is something we think about, and we've got some ideas on that. It's not something that we're prepared to talk about publicly at this point. But we think it's a really powerful tool to enable knocking down 2 genes simultaneously without making that combination product. So we think of it as an important tool for disease, but also a nice tool from a regulatory standpoint.

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Operator (11)

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And next question comes from Maury Raycroft with Jefferies.

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Maurice Thomas Raycroft, Jefferies LLC, Research Division – Equity Analyst (12)

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Congrats on the progress and congrats to you, Bruce, for your retirement. So to start, for APOC3, you're seeing a dose response, but the response on triglycerides and the VLDL-C is less clear. So providing no safety concerns, what criteria are you focused on for dose selection moving forward?

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Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO & Head of R&D (13)

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Yes, that's a good question. So you're right that there is more of a dose response for plasma concentration than for triglycerides. And I think all that's really saying is that you don't need a 90-plus percent knockdown to necessarily maximize the benefit at the level of triglyceride reductions, at least in normal volunteers. We'll see when we get into a patient population where they have specific genetic abnormalities whether that still holds or whether there's more of a need for higher dose there. We just don't know at this point. But we'll see. We'll learn that, I think, from the multiple dose cohorts. The other thing is, I would say that sometimes, multiple dose gives you a little bit different picture than single dose does. So we're interested in seeing what happens with multiple dose. But that interpretation of at least the single dose normal volunteer data, I would say, is correct, if that answers your question.

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Maurice Thomas Raycroft, Jefferies LLC, Research Division – Equity Analyst (14)

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Definitely. Yes, that's helpful. And it's interesting for the ANG3 program. So you showed some data where you dose twice with ARO-ANG3 at day 0 and at week 4, and the second dose does look better than the single dose. So I'm wondering if you can comment qualitatively, if that second dose has had a durable effect with the LDL remaining reduced. And how you're thinking about dosing with that agent. I guess, with this program, could you potentially use some sort of a loading dose strategy for a few months and then do a maintenance dose every 3 or 6 months?

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Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO & Head of R&D (15)

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Yes, I think that's exactly what we're thinking. And I mean, I think the normal — the single dose normal volunteer data already tells you that the worst case is probably every 4-month dosing. But we do believe that a loading dose makes a difference. We came to that conclusion based on what we saw with AAT. We anticipate we'll see the same thing with ARO-AAT, we anticipate we'll see the same thing here. So we're going to be very interested to see what happens with that approach. So just as we're dosing in SEQUOIA, day 1, day 28, and then every 3 months thereafter, I think the likelihood for APOC3 and ANGPTL3 is the worst case is likely to be day 1, day 28, and then every 4 months thereafter, that would be my current thinking. We'll see what the data tells us. But it could very well be day 1, day 28, and then every 6 months thereafter. That would not surprise me at all based on how the single dose data is looking. As for the first part of the question, that multi-dose data that we showed at AHA was pretty fresh data. So I don't have a lot more data beyond that, to be honest with you. So we — over the next month or 2, we're going to start getting a much better idea of sort of how that multiple-dose data looks, both from a sort of depth and durability. But certainly, that 6-week data after — the 2 weeks after the second dose, 6 weeks overall, that was pretty intriguing data.

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Maurice Thomas Raycroft, Jefferies LLC, Research Division – Equity Analyst (16)

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Ich habs. Yes, that's helpful. And last question is just on the NAFLD cohort 5 for ANG3. If you can provide any more background in those patients, how severe are they and how many patients have you currently dosed.

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Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO & Head of R&D (17)

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Well, I can't tell you how many patients we currently dose because we kind of don't give those blow by blows. And it's not that we were necessarily looking for severity, we required enough liver fat at baseline that we had dynamic range. So we could certainly see whether we changed liver fat, but we weren't necessarily looking for severe "patients." It's enrolling. It's enrolling fine and we'll certainly have data in our hands in the first half, I would expect. It is double blind, so until all the patients are enrolled, and it reaches a certain point, we won't be unblinded. But that's — there's — if it really is effective for this group of patients, which we hope it will be, we'll — we should see relatively different results that sort of segregate the data much like we saw, for instance, for AAT. So we should have a prudent idea fairly soon. When exactly we'll be able to share that with The Street is a little hard for me to say at the moment.

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Betreiber (18)

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And our next question is from Alethia Young with Cantor Fitzgerald.

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Elemer Piros, Cantor Fitzgerald & Co., Research Division – Analyst (19)

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This is Elemer on for Alethia. So with the novel HSD target, do you have any thoughts from your preclinical work on any potential synergies with ANGPTL3 or any other NASH-specific targets?

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Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO & Head of R&D (20)

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Thoughts, yes. But anything I could say out loud, no.

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Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director (21)

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But I think you're thinking about that in the right way. NASH is a tough disease. And frankly, it's probably several tough diseases. And I think, internally, we would not be surprised if that's going to be best treated with a cocktail approach. And we are excited about attacking that in — from several different approaches with HSD and with ANGPTL3 and potentially with others.

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Elemer Piros, Cantor Fitzgerald & Co., Research Division – Analyst (22)

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Ich habs. So we'll stay tuned for that. And then just on the platform, can you discuss some of the recent progress that you've made in extrahepatic targeting and specifically innovations that have enabled muscle cell targeting?

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Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO & Head of R&D (23)

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Well, yes. Let me just say, what I've always said is that there's a reason that most everybody in the field that's been in RNAi for a while started with hepatocytes. It is the easiest cell type to target for sure. It's a — we're targeted clearance receptor in a clearance organ that's designed to sweep the blood, and that has a very high rapid recycling rate. It's just an optimal situation. Once you get outside of hepatocytes, I wouldn't say outside the liver, even just outside of hepatocytes because even targeting other cell types in the liver like stellate cells, for instance, is much harder than targeting hepatocytes. So once you get away from hepatocytes, now everything is harder, which means that to be effective in targeting other cell types now you have to play really, really perfect baseball, you've got to have a great trigger that's got to be optimally designed and modified, you've got to have a great targeting ligand. Oftentimes, you have to do something that helps prolong circulation time, and they all have to play well together. Even things like linkers that don't matter really for hepatocytes very much at all become very important when you go outside of hepatocytes.

So the reason other people really probably aren't very involved is because it's really, really hard. So we're and not or. So we still do hepatocyte targets frequently and do them well. But we invested considerable effort over the last 8 or 9 years to stay after the non-hepatocyte targets, because we knew that in the long run, that was going to really pay off, and that was going to be very important for RNAi. So even when we were a much smaller company, we always maintained a pretty active and scientifically-focused effort to make it outside the hepatocytes, and now it's bearing fruit. So it bears fruit in muscle, bears fruit in the lung, it bears fruit with tumors as well, assuming all of our preclinical work translates into humans, which we have a decent reason to believe they will, but we still have to show.

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Betreiber (24)

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And our next question comes from Mayank Mamtani with B. Riley FBR.

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Mayank Mamtani, B. Riley FBR, Inc., Research Division – Research Analyst (25)

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Congrats, team, on the progress. Just if I may ask one follow-up to Chris. Relative to your prior thoughts on PCSK9 relative to ANGPTL3, was there — at AHA, when you saw your data versus obviously what we've seen from Medicines Company, were there any consideration that you thought as you think about the broader lipid indication for ANGPTL3 could you talk to?

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Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director (26)

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Look, we're excited about ANGPTL3. As we've talked about on a number of occasions, it's a fascinating pathway that we think will allow us to lower LDL, to lower triglycerides, to increase — or to improve insulin sensitivity and to decrease liver fat. I just — I haven't seen a drug candidate that can attack so many different pathways associated with cardiovascular disease. So look, we're really excited about that. I think that the PCSK9 looks like they're pretty good drugs as well. I don't want to compare them until we have the full data set across a number of different patient populations. But look, we are as bullish as ever on this — on the target, and in particular, on our own — on ARO-ANG3. We think it's a real winner for us.

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Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO & Head of R&D (27)

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And I think I would add to that. Keep in mind that triglycerides are an independent risk factor, they're independent of LDL cholesterol. So PCSK9 is kind of that last step in trying to exploit the LDL pathway for most patients. There are going to be some genetic abnormalities in LDL metabolism that PCSK9s don't work for as well as statins and where ANGPTL3 could well turn out to be a useful drug, where PCSK9s just don't work. But triglycerides are also a very important part of cardiovascular risk, just like LP(a) is. And those are going to have to be addressed directly. Statins aren't really — don't do much and neither does a PCSK9. So you know that the LDL part of ANGPTL3 is a pleasant kicker to its beneficial effects, but triglycerides are a big part of that story. And that's totally — that's something PCSK9s really aren't going to be of any — very much value for.

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Mayank Mamtani, B. Riley FBR, Inc., Research Division – Research Analyst (28)

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And if I can ask a follow-up on that triglyceridemia as a condition and triglyceride as an endpoint. Was there anything you thought we learned from the outcome that could basically help with this next leg of cholesterol lowering, if you may, as an acceptable endpoint?

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Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO & Head of R&D (29)

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You mean triglyceride lowering?

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Mayank Mamtani, B. Riley FBR, Inc., Research Division – Research Analyst (30)

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Ja.

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Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO & Head of R&D (31)

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I think it's a little hard to say just because those fish oils have a variety of effects. I mean I think what it — I think people were convinced that that's an effective drug. And I think they're probably even convinced that the triglyceride reductions are beneficial and a helpful piece of that. But ultimately, it's a little — the thing that's different about ANGPTL3 and APOC3 is they're a little more pure drugs. They do one thing, they knock down a protein and they result those effects. The fish oil probably affects a variety of medical systems. And it's a little harder, I think, to nail it down and say it reduced cardiovascular risk for this specific reason or that specific reason. Certainly, the triglycerides helped, there was not a harmful effect, but what else is going on there, who knows.

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Mayank Mamtani, B. Riley FBR, Inc., Research Division – Research Analyst (32)

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Understood. And then on the HSD program, I understand you're doing the healthy volunteer first. But on the biopsy part, do you expect to do every 6-month biopsies or longer, given obviously the strong genetics you have on the cirrhotic protection part?

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Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO & Head of R&D (33)

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Yes, we haven't gone through the regulatory or IRB process yet. So I'd rather hold off on describing the clinical study until we push through that. But we recognize, as I tried to say in my remarks, that we need to understand both the depth and the duration and to try to find that out here in this first study. So that's probably all the further I should go at this point, Mayank, in describing that.

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Mayank Mamtani, B. Riley FBR, Inc., Research Division – Research Analyst (34)

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Groß. And my final question on the extrahepatic. Is there a first readout? I know lung was one that we had been talking about for a while, but is kidney — is a cancer readout going to be likely to be the first one where we see a signal?

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Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO & Head of R&D (35)

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It wouldn't be a surprise. But keep in mind, cancer Phase I studies, that's not exactly like recruiting your normal sort of Phase I/II study. Cancer, those studies oftentimes take 1 year, 1.5 years, even 2 years to enroll because you're looking for a specific type of patient in a specific cancer. So I'm hesitant to try to give guidance on that. It's possible that we'll get a read next year. We certainly hope we'll get a read next year. But I think it's — I wouldn't get too far out over our skis on that one. I mean we will try, we're hopeful, but I wouldn't consider that really the same as guidance.

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Operator (36)

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(Bedienungsanleitung)

And we have a question from the line of Keay Nakae with Chardan.

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Keay Thomas Nakae, Chardan Capital Markets, LLC, Research Division – Senior Research Analyst of Therapeutics, Devices and Diagnostics (37)

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Bruce, just back to HSD and the biopsies. Understanding that you certainly want to knock down data first, but is a patient that signs up for that, a patient, we think, is more willing to have a repeat biopsy further out that you could capture more information from?

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Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO & Head of R&D (38)

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Well, I mean, that's what they'll be consenting for. So presumptively, they're going to be willing to do it. We're — the one thing we are not planning on doing in this study is we are not planning to biopsy patients to qualify. We — as long as they have suspected NASH or they have a previous diagnosis of NASH on biopsy, they get that initial biopsy, they're going to be able to get active drug and then get their follow-up biopsy. So we're hoping that they'll be willing to do that, knowing that they don't run the risk of doing a biopsy and not qualifying for the study. Because we're just looking for knockdown here. We would like suspected NASH or NASH because that will certainly tell us whether there's any concern about how well they'll get knocked down when they have, obviously, significant fatty liver disease and probably, if they don't have NASH, they're heading that way. So I hope that answers your question. But yes, I mean, they will be consenting to 2 biopsies by agreeing to go into the cohort.

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Keay Thomas Nakae, Chardan Capital Markets, LLC, Research Division – Senior Research Analyst of Therapeutics, Devices and Diagnostics (39)

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Okay. And when do you anticipate you'll be able to provide us more information about that trial design?

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Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – COO & Head of R&D (40)

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I would think probably at the point that it gets cleared for moving forward. So that would be likely to be in the first quarter, I would think. That's the most likely case.

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Operator (41)

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Vielen Dank. And this concludes our Q&A session. I will turn the call back to Chris Anzalone for his final remarks.

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Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director (42)

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Thanks everyone for joining us today, and I hope you all have a happy Thanksgiving weekend.

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Operator (43)

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And thank you, ladies and gentlemen. This concludes today's conference call. Thank you for participating, you may now disconnect.

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