Die Worte, mit denen Forscher ihre Ergebnisse beschreiben, können genutzt werden, um potenzielle neue Behandlungen für die Parkinson-Krankheit zu entdecken, so eine neue Studie, die von Angus McQuibban von der University of Toronto, Kanada, und Kollegen im Open-Access-Journal PLOS Biology veröffentlicht wurde. Die Studie verwendete ein System künstlicher Intelligenz (KI), um ein vorhandenes Anti-Cholesterin-Medikament zu identifizieren, das die Fähigkeit hat, die Entsorgung von Mitochondrien zu fördern, energieliefernden Komponenten der Zelle, die bei der Krankheit geschädigt werden.
Der vollständige pathogene Weg, der zur Parkinson-Krankheit (PD) führt, ist unbekannt, aber ein eindeutiger Faktor ist die mitochondriale Dysfunktion und die Unfähigkeit, defekte Mitochondrien zu beseitigen, ein Prozess, der als Mitophagie bezeichnet wird. Mindestens fünf an Parkinson beteiligte Gene sind entweder direkt oder indirekt mit einer beeinträchtigten Mitophagie verbunden, und daher suchten die Autoren nach Verbindungen, die den Mitophagieprozess verbessern könnten.
Mehrere solcher Verbindungen wurden identifiziert, aber die meisten von ihnen schädigen auch die Zellen, was sie als Arzneimittelkandidaten ausschließt. Das veranlasste die Autoren zu der Frage, ob die Literatur, die diese Verbindungen beschreibt, sie zu anderen Verbindungen führen könnte, die zuvor nicht mit der Mitophagie-Verstärkung in Verbindung gebracht wurden, die aber mit Begriffen beschrieben werden, die auch in Artikeln vorkommen, in denen die bekannten Verstärker diskutiert werden.
Das Identifizieren von Mustern solcher „semantischer Ähnlichkeit“ ist eine der Kernkompetenzen von IBM Watson for Drug Discovery, einem KI-Programm, das auf einem Supercomputer ausgeführt wird und die veröffentlichte Literatur auf Muster von Schlüsselwörtern, Phrasen und Gegenüberstellungen analysiert. Das Team verwendete das Programm, um einen semantischen „Fingerabdruck“ von echten Mitophagie-Verstärkern zu entwickeln, und suchte dann in der Literatur nach ähnlichen Fingerabdrücken bei einer Reihe von über dreitausend Kandidaten aus einer Arzneimitteldatenbank.
Die besten 79 Kandidaten wurden in Zellkulturen gegen ein Mitochondriengift gescreent. Die drei Spitzenkandidaten aus diesem Assay wurden dann in mehreren anderen Mitophagie-Assays getestet, die Probucol, ein cholesterinsenkendes Medikament, als die Verbindung mit der besten Kombination aus Wirksamkeit und wahrscheinlicher Sicherheit identifizierten. Es wurde auch festgestellt, dass Probucol die motorische Funktion, das Überleben und den Neuronenverlust in zwei verschiedenen Tiermodellen der Parkinson-Krankheit (PD ist in erster Linie eine Bewegungsstörung) verbessert.
Die Wirkung von Probucol auf die Mitophagie erforderte die Bildung und Wirkung von Lipidtröpfchen, vorübergehenden Zellstrukturen, die dazu beitragen, die mitochondriale Integrität während Stress aufrechtzuerhalten, und die sich bei der Parkinson-Krankheit abnormal ansammeln. Es ist bekannt, dass Probucol auf ABCA1 abzielt, ein Protein, das am Lipidtransport beteiligt ist, und die Verringerung der ABCA1-Spiegel verringerte die Fähigkeit von Probucol, die Mitophagie zu fördern, was darauf hindeutet, dass ABCA1 ein wahrscheinlicher Mediator der Rolle von Lipidtröpfchen bei der Mitophagie ist.
“Unsere Studie präsentierte eine duale in silico/zellbasierte Screening-Methodik, die bekannte und neue Mechanismen identifizierte, die zu einer Verbesserung der Mitophagie führen”, sagte McQuibban. „Angesichts der Verbindung zwischen der Akkumulation von Lipidtröpfchen und ABCA1 scheint es wahrscheinlich, dass Probucol die Mitophagie durch die Mobilisierung von Lipidtröpfchen verbessert. Die Ausrichtung auf diesen Mechanismus kann von Vorteil sein.“
McQuibban fügt hinzu: „In unserer Studie haben wir die KI-Plattform IBM Watson verwendet, um derzeit zugelassene Medikamente effizient zu identifizieren, die möglicherweise als Therapien für die Parkinson-Krankheit wiederverwendet werden könnten.“
Moskal N., Visanji NP, Gorbenko O., Narasimhan V., Tyrrell H., Nash J., et al.
Ein KI-geführtes Screening identifiziert Probucol als Verstärker der Mitophagie durch Modulation von Lipidtröpfchen.
PLoS Biol 21(3): e3001977, 2023. doi: 10.1371/journal.pbio.3001977
