Stoffwechselprozesse auf Einzelzellebene visualisiert

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Das Verständnis des Zellstoffwechsels – wie eine Zelle Energie nutzt – könnte der Schlüssel zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten sein, darunter Gefäßerkrankungen und Krebs.

Während viele Techniken diese Prozesse in Zehntausenden von Zellen messen können, waren Forscher nicht in der Lage, sie auf Einzelzellebene zu messen.

Forscher der Pritzker School of Molecular Engineering and Biological Sciences Division der University of Chicago haben eine kombinierte Bildgebungs- und maschinelle Lerntechnik entwickelt, die erstmals einen Stoffwechselprozess sowohl auf zellulärer als auch auf subzellulärer Ebene messen kann.

Mithilfe eines genetisch kodierten Biosensors gepaart mit künstlicher Intelligenz konnten die Forscher die Glykolyse, den Prozess der Umwandlung von Glukose in Energie, einzelner Endothelzellen, der Zellen, die Blutgefäße auskleiden, messen.

Sie fanden heraus, dass diese Zellen, wenn sie sich bewegen und zusammenziehen, mehr Glukose verbrauchen, und sie fanden auch heraus, dass Zellen Glukose über einen zuvor unbekannten Rezeptor aufnehmen. Das Verständnis dieses Prozesses könnte zu besseren Behandlungen von Krebs und Gefäßerkrankungen, einschließlich COVID-19, führen.

Die Forschung, veröffentlicht in Naturstoffwechsel, wurde von Assoc geleitet. Prof. Yun Fang und Co-Leitung von Asst. Prof. Jun Huang, mit ehemaliger Postdoktorand und jetzt Asst. Prof. David Wu und der Doktorand der Biophysik Devin Harrison.

“Das Verständnis des Zellstoffwechsels ist allgemein wichtig”, sagte Huang. “Durch die Messung des Einzelzellstoffwechsels haben wir möglicherweise einen neuen Weg zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten.”

„Dies ist das erste Mal, dass wir den Zellstoffwechsel auf verschiedenen zeitlichen und räumlichen Skalen, sogar auf subzellulärer Ebene, visualisieren können, was die Sprache und Herangehensweise für Forscher zur Untersuchung des Zellstoffwechsels grundlegend verändern könnte“, sagte Fang.

Messung der Glykolyse

Endothelzellen bilden normalerweise eine dichte Schicht in den Blutgefäßen, können sich jedoch zusammenziehen und Lücken in dieser Schicht hinterlassen, wenn sie die Hilfe des Immunsystems benötigen. Eine abnormale Kontraktion kann zu undichten Blutgefäßen führen, die zu Herzinfarkt oder Schlaganfall führen können. Eine solche Kontraktion der Blutgefäße um die Lunge kann auch dazu führen, dass Flüssigkeit eindringt, was im Fall eines akuten Atemnotsyndroms der Fall ist. (Dies tritt häufig bei Patienten mit schweren Fällen von COVID-19 auf.)

Um besser zu verstehen, wie Zellen Energie metabolisieren, um diese Kontraktion zu fördern, wandten sich die Forscher an Förster-Resonanz-Energieübertragungssensoren – genetisch kodierte Biosensoren, die die Laktatmenge in den Zellen messen können. Laktat ist das Nebenprodukt der Glykolyse.

Obwohl die Forscher die Sensoren nicht entwickelten, entwickelten sie durch die Kombination der Sensoren mit maschinellen Lernalgorithmen eine noch leistungsfähigere Technik, die es ihnen ermöglichte, Zellen abzubilden, die Daten zu analysieren und Glykolysereaktionen auf zellulärer und subzellulärer Ebene zu analysieren.

“Jetzt können wir Details innerhalb der Zellen betrachten und verstehen, wie bestimmte Bereiche der Zellen, in denen die Glykolyse zunimmt”, sagte Fang. “Dies ist eine technologische Schlüsselinnovation.”

Sie konnten messen, wie viel Glukose die Zellen verbrauchten, wenn sie sich zusammenzogen und sich bewegten, und sie fanden auch einen neuen Mechanismus des Glukosetransports, der durch das Zytoskelett der Zelle – einen Rezeptor namens GLUT3 – vermittelt wird, den diese Zellen zur Aufnahme von Glukose verwenden.

Neue Behandlungen erstellen

Zu verstehen, wie die Glykolyse auf zellulärer Ebene funktioniert, könnte letztendlich zu Behandlungen führen, die diesen Prozess, wenn sie von Vorteil sind, hemmen – zum Beispiel bei undichten Blutgefäßen bei Patienten mit Arteriosklerose. Es könnte auch Patienten helfen, deren Immunsystem beispielsweise auf COVID-19 überreagiert und Hilfe beim Schließen der Lücken in ihren Endothelzellen um ihre Lunge benötigen.

„Wenn wir einen Weg finden, die Kontraktion zu hemmen, könnten wir das akute Atemnotsyndrom bei COVID-19-Patienten verringern“, sagte Fang.

Es hat auch wichtige Auswirkungen auf die Behandlung von Krebs. Endothelmigration und -proliferation, angetrieben durch Glykolyse, sind wichtige zelluläre Prozesse, die am Gefäßwachstum beteiligt sind, das für das Überleben und das Wachstum von Tumoren notwendig ist. Zu verstehen, wie dies funktioniert, könnte Forschern helfen, sowohl Tumore zu zerstören als auch das Tumorwachstum zu hemmen.

Es könnte auch bei der CAR-T-Zell-Therapie nützlich sein, die das körpereigene Immunsystem rekrutiert, um Tumore zu bekämpfen. Während die Therapie für einige lebensrettend war, sprechen viele Patienten nicht darauf an. Da Endothelzellen wichtig sind, damit T-Zellen Tumore infiltrieren können und der Zellstoffwechsel für die T-Zellfunktionen von entscheidender Bedeutung ist, glauben Forscher, dass die Modulation des Zellstoffwechsels dazu beitragen könnte, ein besseres Immuntherapiesystem zu schaffen.

Die Forscher testen derzeit solche Inhibitoren zur Behandlung des COVID-19-induzierten akuten Atemnotsyndroms am Argonne National Laboratory.

“Können wir Zellen letztendlich durch den Stoffwechsel umprogrammieren?” sagte Huang. “Das ist eine wichtige Frage, und wir müssen verstehen, wie der Stoffwechsel funktioniert. Hier liegt ein riesiges Potenzial, und das ist erst der Anfang.”

Referenz: Wu D, Harrison DL, Szasz T, et al. Die metabolische Einzelzell-Bildgebung zeigt einen SLC2A3-abhängigen glykolytischen Burst in beweglichen Endothelzellen. Nat Metab. 2021;3(5):714-727. mach: 10.1038 / s42255-021-00390-y.

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