UM171: Molekül, das weiter gibt

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Guy Sauvageau

Bildnachweis: IRIC

Beim Verständnis des krebsbekämpfenden Moleküls UM171 wurde ein neuer Schritt unternommen: Einem Team unter der Leitung des Hämatologen Guy Sauvageau von der Université de Montréal ist es gelungen, den Wirkungsmechanismus des Moleküls zu beschreiben.

“Schließlich wissen wir, wie UM171 funktioniert”, kommentierte Sauvageau die Ergebnisse einer Studie veröffentlicht 7. Januar in Cell Stem Cell. Der erste Autor ist Jalila Chagraoui, eine assoziierte Forscherin in seinem Labor am Institut für Immunologie- und Krebsforschung (IRIC).

In ihrer Studie erklären die beiden Wissenschaftler und 13 Co-Autoren, wie UM171 einen neuartigen molekularen Mechanismus verwendet, um das Epigenom – die Reihe chemischer Modifikationen der DNA und der DNA-assoziierten Proteine ​​- der Stammzelle zu verwalten und wie es sogar dazu beitragen kann seine Verjüngung.

UM171 wurde am IRIC entdeckt und als Zusammenarbeit zwischen einem Team von Chemikern unter der Leitung von Anne Marinier, Associate Professor für Chemie an der UdeM, und einer Gruppe von Biologen unter der Aufsicht von Guy Sauvageau entwickelt. Es wurde 2014 zu Ehren der Université de Montréal benannt.

In den letzten vier Testjahren im Maisonneuve-Rosemont-Krankenhaus in Montreal ist eine Mehrheit der Patienten mit fortgeschrittenem Blutkrebs, die eine Einzeldosis UM171-expandierter Nabelschnurblutzellen erhalten haben, noch am Leben. Ihr Krebs ist in Remission.

“Die meisten Patienten sind nicht nur bei guter Gesundheit”, bemerkte Sauvageau, “sondern die meisten sind auch nicht auf einen Cocktail immunsuppressiver Medikamente angewiesen, den viele Empfänger von Knochenmarktransplantaten mehrere Jahre lang einnehmen müssen.”

Fast 70 Patienten

Im Rahmen eines experimentellen Forschungsprotokolls werden derzeit fast 70 in Kanada und den USA rekrutierte Patienten in ihrer Behandlung überwacht. Viele sprechen nicht auf die häufigsten Behandlungen in der Onkologie an.

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Es ist noch zu früh, um von einer Heilung zu sprechen – dafür muss die Remissionsdauer fünf Jahre überschreiten -, aber die Ergebnisse sind sehr ermutigend, sagte Sauvageau. Bis heute sind beispielsweise die meisten Patienten, die an Leukämietypen mit einem sehr hohen Rezidivrisiko litten, in Remission.

Wenn die Dinge mit dieser Geschwindigkeit weitergehen, könnte sich die Zahl der behandelten Patienten bis Ende 2021 verdoppeln, stellte Sauvageau fest.

In ihrer neuen Studie stellten die IRIC-Forscher zu ihrer großen Überraschung fest, dass UM171 als wahrer „Jungbrunnen“ für Blutstammzellen fungieren kann. Drei Tage nach der Verabreichung des Moleküls zeigten die Stammzellen ein Epigenom ähnlich den ursprünglichen jungen Nabelschnurblutzellen, während diese Zellen in Abwesenheit von UM171 einer vorzeitigen Epigenomalterung unterzogen wurden.

Infolgedessen erfahren Patienten, denen die verjüngten Zellen sehr schnell transplantiert wurden, eine allgemeine Verbesserung ihrer Lebensqualität, da sich ihre Blutzellenzahlen schnell erholen. UM171 verjüngt nicht nur die Zellen, sondern wird auch kompetenter bei der Herstellung eines verbesserten Immunsystems. Infolgedessen benötigen die meisten Patienten nach sechs Monaten keine Immunsuppressiva mehr, die normalerweise benötigt werden, um die negativen immunologischen Auswirkungen von Knochenmarktransplantationen umzukehren.

Die möglichen Anwendungen von UM171 sind vielfältig, sagte Sauvageau. Zum Beispiel “könnten wir schließlich Autoimmunerkrankungen und entzündliche Erkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa bekämpfen”, sagte er.

25 Jahre Forschung

Seit mehr als 25 Jahren arbeitet Sauvageau daran herauszufinden, wie sich Nabelschnurstammzellen in Kultur selbst erneuern und so die Transplantation bei Blutzellenerkrankungen wie akuter myeloischer Leukämie, einem der häufigsten Blutkrebsarten bei Erwachsenen, verbessern. Nach den ersten vielversprechenden Anzeichen für die Wirkung von UM171 in vitro wurde das Molekül an Tieren getestet. Dann kamen Experimente am Menschen.

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“Da es nur eine begrenzte Anzahl wirksamer Behandlungen für diese Art von Krankheit gab und die Nebenwirkungen von UM171 akzeptabel sind, konnten wir die Entwicklung klinischer Studien am Menschen beschleunigen”, erinnert sich Sauvageau.

Die neue IRIC-Studie wirft ein neues Licht auf die molekularen und epigenetischen Mechanismen, die auftreten, wenn eine Stammzelle UM171 ausgesetzt wird, und das ist eine wichtige Entdeckung, fügte er hinzu. “Es ist ein bisschen so, als würde man den Karren vor das Pferd stellen, da wir das Molekül klinisch verwendet haben, bevor wir seinen Wirkungsmechanismus verstanden haben.”

Es beweise, dass Grundlagenforschung in der Medizin genauso wertvoll sein kann wie angewandte Forschung, sagte Sauvageau. “Die Geschichte der Medizin ist voll von Situationen, in denen wirksame Behandlungen angewendet wurden, ohne ihre Wirkmechanismen vollständig zu verstehen.”

Die durch die COVID-19-Pandemie verursachten Unannehmlichkeiten für die laufende Forschung in Krankenhäusern hätten die klinischen UM171-Studien nicht gestört, da die meisten Patienten dringend eine Transplantation für eine lebensbedrohliche Krankheit benötigten.

“Glücklicherweise wurden die Protokolle kaum oder gar nicht verlangsamt”, sagte Sandra Cohen, Hämatologin und außerordentliche Professorin für Medizin an der UdeM, die die klinischen Studien als Leiterin des Stammzelltransplantationsprogramms für Nabelschnurblut von Maisonneuve-Rosemont entwarf und überwachte.

Über diese Studie

“UM171 bewahrt epigenetische Markierungen, die in der Ex-vivo-Kultur menschlicher HSC durch Potenzierung des CLR3-KBTBD4-Komplexes reduziert werden”, so Guy Sauvageau et al veröffentlicht 7. Januar 2020 in Cell Stem Cell.

/Öffentliche Freigabe. Das Material in dieser öffentlichen Veröffentlichung stammt von der ursprünglichen Organisation und kann zeitlicher Natur sein und aus Gründen der Klarheit, des Stils und der Länge bearbeitet werden. Vollständige Ansicht Hier.

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