Verwendung von JAK-Inhibitoren bei der Behandlung von atopischer Dermatitis

Peter Lio, MD: Kommen wir zu einer der aufregenden neuen Behandlungskategorien für atopische Dermatitis, die sich in der Entwicklung befinden. Einige der Agenten bereiten sich hoffentlich auf den Start vor. Dies sind die JAK-Hemmer oder Janus-Kinase-Hemmer. Kristen, können Sie mit uns über diese Agenten sprechen?

Kristen Demundo, PharmD: Absolut. JAKs steht, wie Sie sagten, für Janus-Kinasen, eine Familie von Protein-Tyrosin-Kinasen, die mit Zytokin-Rezeptoren interagieren und für das Antreiben abnormaler Immunreaktionen verantwortlich sind und Schlüsselkomponenten bei vielen immunvermittelten Krankheiten wie atopischer Dermatitis sind. JAK-Inhibitoren sind eine vielversprechende neue Klasse von Medikamenten, und ihr Wirkmechanismus ist einzigartig, da sie diesen überaktiven Weg von Enzymen blockieren, was wiederum zu einer eingeschränkten Zytokinproduktion führt, die Ekzemsymptome wie Juckreiz und Entzündungen reduziert.

Die JAK-Familie besteht aus 4 Komponenten: JAK1, JAK2, JAK3 und Tyrosinkinase 2. Die JAK-Inhibitoren können auf eine oder mehrere dieser Komponenten abzielen, was wiederum die Symptome und Anzeichen einer atopischen Dermatitis verbessert. Sie wirken schnell, um Nerven-Juckreiz-Signale zu blockieren, und sie haben auch entzündungshemmende Eigenschaften. Die JAK-Hemmer wirken auf der Ebene des Immunsystems und sind in der Lage, mehrere Symptome dieser Krankheit im Großen und Ganzen zu bekämpfen. Sie zielen auch auf verschiedene Kombinationen von Kinasen ab und haben verschiedene Wirkmechanismen und Sicherheitsprofile.

Peter Lio, MD: Exzellent. Es ist faszinierend, denn obwohl diese alle in derselben Klasse sind, wissen wir, dass es wahrscheinlich bei jedem Molekül einige Unterschiede gibt, und das wird es ein wenig schwierig machen. Wir haben nicht nur diese 3 oralen Wirkstoffe – Abrocitinib, Baricitinib, Upadacitinib, die sich in einem späten Stadium befinden – sondern auch eine topische Version, und dies ist Ruxolitinib. Jamie, können Sie uns ein wenig darüber erzählen, wie diese in Bezug auf Sicherheit, Verabreichungsweg und Verabreichungshäufigkeit abschneiden?

Jamie L. McConaha, PharmD, NCTTP, BCACP, CDE: Jawohl. Einer der größten Unterschiede ist, wie Sie erwähnt haben, wie sie angewendet oder oral eingenommen werden. Ruxolitinib ist, wie Sie erwähnt haben, das topische 1; die anderen 3 sind orale Mittel. All dies zeigt vielversprechende Ergebnisse in klinischen Studien, obwohl sie nicht von der FDA zugelassen sind. Ich beginne mit unserem topischen Wirkstoff Ruxolitinib. Dieses 1 ist ein Janus-Kinase-1- und 2-Inhibitor. In Phase-3-Studien wurde es bei Jugendlichen und Erwachsenen mit leichter bis mittelschwerer atopischer Dermatitis untersucht. Für die Dosierung wurden 2 verschiedene Stärken der Creme verwendet. Es war entweder 8,75 % oder 1,5 % Creme und wurde zweimal täglich aufgetragen.

In der Studie haben sie sich die Ergebnisse des Investigator Global Assessment angesehen, also die Haut untersucht, um zu sehen, wie gut die Entzündung und ähnliches abgeklungen ist. Wir fanden signifikante statistische Ergebnisse, die für beide Interventionsgruppen, die 8,75 % und die 1,5 % Creme, besser waren. Sie waren mit der höheren Dosierung etwas höher, aber beide schnitten besser ab als Placebo.

Die nächste 1 haben wir Abrocitinib. Dies 1 ist ein Janus-Kinase-1-Inhibitor, auch viele Phase-3-Studien. Die wenigen, die mir in den Sinn kommen, sind die JADE Mono-Trials: JADE Mono-1, JADE Mono-2 und dann JADE REGIMEN. All dies wurde bei Jugendlichen und Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht. Die Interventionen in diesen Studien waren das Medikament Abrocitinib in einer Dosis von 100 oder 200 mg, das im Vergleich zu Placebo einmal täglich eingenommen wurde, wobei nach dieser globalen Untersuchung des Investigators nach klarer oder fast klarer Haut im Vergleich zu Placebo gesucht wurde. Dies begann nach 2 bis 4 Wochen, schnell im Großen und Ganzen, und sah statistisch signifikante Ergebnisse in beiden Interventionsgruppen gegenüber Placebo.

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Dann haben wir Baricitinib, einen anderen oralen Janus-Kinase-Hemmer. Diese 1-Inhibitoren JAK1 und JAK2. Diese 1 wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht. Die Interventionen hier mit mehreren Dosierungen wurden untersucht, so dass wir Baricitinib 1 mg, 2 mg und 4 mg hatten, alle mit Placebo verglichen, wobei ähnliche Ergebnisse untersucht wurden und nach Ergebnissen auf klarer Haut gesucht wurde. Einige der Studien mit diesem 1 waren eine Studie namens BREEZE. Es gab BREEZE-AD1, BREEZE-AD2. Wieder einmal schien es, dass die höheren Dosierungen etwas besser waren, aber alle 3 Interventionsgruppen waren gegenüber Placebo statistisch signifikant.

Unser letzter 1 ist Upadacitinib, unser letzter oraler Janus-Kinase-Inhibitor. Dies ist ein JAK1-Inhibitor, der bei Jugendlichen und Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht wurde. Wir sehen ein Thema in dieser Klasse von Medikamenten. Einige der Studien waren beispielsweise Measure Up 1- und Measure Up 2-Studien. Die untersuchten Dosen waren 15 mg und 30 mg Upadacitinib. Sie wurden auch in einer anderen Studie mit diesem Medikament mit einem topischen Kortikosteroid oder nur Patienten untersucht, die ein Placebo mit topischem Kortikosteroid erhielten. In all diesen Studien, die ich erwähnt habe, haben wir in den Upadacitinib-Gruppen in beiden Stärken der Medikamente bessere Ergebnisse gesehen.

Peter Lio, MD: Dankeschön. Es gibt eine Menge dort, und dies sind eine ziemlich aufregende neue Kategorie, über die wir noch viel lernen müssen. Shannon, können Sie uns einige der Merkmale dieser JAK-Hemmer erzählen, die sie in der Behandlung der atopischen Dermatitis einzigartig machen?

Shannon M. Rotolo, PharmD, BCPS: Es wird mehr geben, wenn wir die endgültigen Ergebnisse laufender Studien und hoffentlich einige FDA-Zulassungen sehen. Etwas, das meine beiden Kollegen hier angesprochen haben, ist, dass einige dieser Studien bei jugendlichen und erwachsenen Patienten durchgeführt werden, sodass wir möglicherweise einige Einschränkungen in Bezug auf unsere Fähigkeit haben, sie bei pädiatrischen Patienten zu verwenden dieser spezifische Krankheitszustand. Das ist etwas, das man im Hinterkopf behalten sollte. Es gibt noch einige andere Dinge zu beachten, die möglicherweise Einschränkungen bei der breiten Verwendung dieser Mittel darstellen könnten. Bevor ich darauf eingehe, war einer der Vorteile, als Dupilumab auf den Markt kam, dass es ein neues Medikament auf dem Markt war, das speziell atopische Dermatitis behandelt. Mit einigen der JAK-Hemmer haben wir Erfahrungen aus anderen Krankheitszuständen. Wir wissen ein wenig mehr über diese Medikamente und wissen, was wir in praktischer Hinsicht sowie in Bezug auf Sicherheit und Überwachung erwarten können. Sie können Unterschiede hinsichtlich des Sicherheitsprofils von Arzneimitteln bei verschiedenen Patientenpopulationen feststellen. Wir haben ein paar Dinge, die wir bei dieser gesamten Medikamentenklasse präventiv erwarten oder bedenken können, bevor diese überhaupt für diesen Krankheitszustand auf den Markt kommen.

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Insbesondere sind Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen einige der Dinge, über die wir nachdenken sollten. Es kann einige Einschränkungen in Bezug auf unsere Fähigkeit geben, diese Medikamente für diese Gruppe zu verwenden. Bei Patienten mit Herzerkrankungen oder speziell thromboembolischen Erkrankungen kann es einige Einschränkungen in Bezug auf unsere Fähigkeit zur Anwendung dieser Medikamente in dieser Gruppe geben. Dies wären einige andere Überlegungen als einige der anderen Medikamente, über die wir bei atopischer Dermatitis nachdenken.

Wir haben jedoch eine gute Momentaufnahme von anderen Krankheitszuständen, wie die Überwachung aussehen muss, um sicherzustellen, dass wir diese Medikamente sicher anwenden, wenn wir sie bei unseren Patienten anwenden. Dazu gehört wahrscheinlich ein komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild, das bei Leberfunktionstests für diese speziellen Medikamente von entscheidender Bedeutung ist. Es wird wichtig sein, die Lipid-Panels mit diesem Medikamentenset zu überwachen.

Peter Lio, MD: Das ist fantastisch, und das ist viel. Das bringt uns zum letzten Punkt: Wenn – hoffentlich wann – diese JAK-Inhibitoren zugelassen werden, wie werden wir diese in unsere Praxis integrieren? Wie werden wir insbesondere den topischen JAK-Inhibitor in unseren modernen Ansatz zur Behandlung der atopischen Dermatitis integrieren? Das ist die große Frage, die jeden beschäftigt, und ich muss ehrlich sein: Ich weiß es noch nicht. Erstens scheinen die oralen JAK-Inhibitoren aufgrund ihres leicht unterschiedlichen Profils in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit sehr effektiv zu sein und werden sehr schnell wirken, aber der Sicherheitskompromiß ist ein wenig anders. Sie können für schwerere Patienten reserviert sein, die andere Aspekte ausprobiert und versagt haben, vielleicht sogar einige, die einige der biologischen Wirkstoffe versagt haben, die vielleicht nicht so wirksam sind, aber im Allgemeinen ein wenig sicherer sind.

Für topische Wirkstoffe könnte es spannend sein, denn obwohl wir 3 Wirkstoffe haben – Tacrolimus, Pimecrolimus und Crisaborol – wäre es schön, einen weiteren Wirkstoff zu haben. Die frühen Beweise für Ruxolitinib scheinen ziemlich mächtig zu sein. Das könnte möglicherweise der nächste Schritt nach Steroiden sein. Abhängig von dieser Zugänglichkeit und einigen anderen Überlegungen, möglicherweise bei bestimmten Patienten oder in bestimmten Bereichen des Körpers, könnte es sogar die primäre Verwendung von topischen Steroiden ersetzen. Es gibt viele Dinge, die wir lernen und erforschen müssen, und ich freue mich, ein Teil davon zu sein, denn das ist alles neu. Obwohl ich mich seit mehr als einem Jahrzehnt auf Neurodermitis konzentriere, haben wir so etwas noch nie gesehen.

Dieses Transkript wurde aus Gründen der Übersichtlichkeit bearbeitet.

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