Vorhandenes Medikament reduziert Fettleibigkeit und Fettleber bei Mäusen ohne Veränderungen der Nahrungsaufnahme oder der täglichen Aktivität

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Forscher von Johns Hopkins Medicine haben herausgefunden, dass ein Medikament, das erstmals zur Behandlung von Alzheimer, Schizophrenie und Sichelzellanämie entwickelt wurde, Fettleibigkeit und Fettleber bei Mäusen reduziert und ihre Herzfunktion verbessert – ohne Veränderungen der Nahrungsaufnahme oder der täglichen Aktivität.

Diese Ergebnisse, die am 7. Oktober im Journal of Clinical Investigation online veröffentlicht wurden, zeigen, dass ein chemischer Inhibitor des Enzyms PDE9 die Zellen dazu anregt, mehr Fett zu verbrennen. Dies geschah bei männlichen Mäusen und bei weiblichen Mäusen, deren Sexualhormone durch das Entfernen ihrer Eierstöcke reduziert wurden, wodurch die Menopause nachgeahmt wurde. Postmenopausale Frauen haben bekanntlich ein erhöhtes Risiko für Fettleibigkeit in der Taille sowie für Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen.

Die Hemmung von PDE9 verursachte diese Veränderungen bei weiblichen Mäusen, die ihre Eierstöcke hatten, nicht, daher war der weibliche Sexualhormonstatus in der Studie wichtig.

Derzeit gibt es keine Pille, die sich zur Behandlung von schwerer Fettleibigkeit als wirksam erwiesen hat, dennoch ist diese Fettleibigkeit ein globales Gesundheitsproblem, das das Risiko für viele andere Krankheiten erhöht. Was unsere Ergebnisse spannend macht, ist, dass wir ein orales Medikament gefunden haben, das die Fettverbrennung bei Mäusen aktiviert, um Fettleibigkeit und Fettansammlungen in Organen wie Leber und Herz, die zu Krankheiten beitragen, zu reduzieren; das ist neu.”

David Kass, MD, Senior Investigator, Abraham und Virginia Weiss Professor für Kardiologie, Johns Hopkins University School of Medicine

Diese Studie folgt auf Arbeiten des gleichen Labors aus dem Jahr 2015, die erstmals zeigten, dass das PDE9-Enzym im Herzen vorhanden ist und zu Herzerkrankungen beiträgt, die durch Bluthochdruck ausgelöst werden. Das Blockieren von PDE9 erhöht die Menge eines kleinen Moleküls, das als zyklisches GMP bekannt ist, das wiederum viele Aspekte der Zellfunktion im ganzen Körper steuert. PDE9 ist das Enzym Cousin eines anderen Proteins namens PDE5, das ebenfalls zyklisches GMP kontrolliert und durch Medikamente wie Viagra blockiert wird. Inhibitoren von PDE9 sind experimentell, daher gibt es noch keinen Medikamentennamen.

Basierend auf diesen Ergebnissen vermuteten die Forscher, dass die PDE9-Hemmung das kardiometabolische Syndrom (CMS) verbessern könnte, eine Konstellation von häufigen Erkrankungen wie Bluthochdruck; hoher Blutzucker, Cholesterin und Triglyceride; und überschüssiges Körperfett, insbesondere um die Taille. CMS wird von medizinischen Experten als Pandemie und als Hauptrisikofaktor für Herzerkrankungen, Schlaganfälle, Typ-2-Diabetes, Krebs und COVID-19 angesehen.

Während PDE9-Inhibitoren experimentell bleiben, wurden sie von mehreren Pharmaunternehmen entwickelt und am Menschen auf Krankheiten wie Alzheimer und Sichelzellen getestet. In der aktuellen Mausstudie wurde ein PDE9-Inhibitor von Pfizer Inc. (PF-04447943) verwendet, der zuerst auf die Alzheimer-Krankheit getestet, aber schließlich für diese Verwendung aufgegeben wurde. Zwischen den beiden berichteten klinischen Studien erhielten über 100 Probanden dieses Medikament, und es wurde festgestellt, dass es ohne schwerwiegende Nebenwirkungen gut vertragen wird. Ein anderer PDE9-Hemmer wird derzeit auf Herzinsuffizienz beim Menschen getestet.

Um die Wirkung eines PDE9-Hemmers auf Fettleibigkeit und kardiometabolisches Syndrom zu testen, setzten die Forscher Mäuse auf eine fettreiche Diät, die nach vier Monaten zu einer Verdoppelung ihres Körpergewichts, hohen Blutfettwerten und Diabetes führte. Einer Gruppe weiblicher Mäuse wurden die Eierstöcke operativ entfernt, und bei den meisten Mäusen wurde auch eine Druckbelastung auf das Herz ausgeübt, um das kardiometabolische Syndrom besser nachzuahmen. Die Mäuse erhielten dann über die nächsten sechs bis acht Wochen entweder den PDE9-Inhibitor oder ein Placebo oral.

Bei weiblichen Mäusen ohne Eierstöcke (ein Modell der Postmenopause) betrug der Unterschied in der durchschnittlichen Gewichtsveränderung in Prozent zwischen der Arzneimittel- und der Placebogruppe -27,5% und bei den Männchen -19,5%. Die fettfreie Körpermasse war in keiner der Gruppen verändert, ebenso wenig wie die tägliche Nahrungsaufnahme oder körperliche Aktivität. Der PDE9-Hemmer senkte den Cholesterinspiegel und die Triglyceride im Blut und reduzierte das Fett in der Leber auf Werte, die bei Mäusen gefunden wurden, die eine normale Ernährung erhielten. Das Herz verbesserte sich auch durch die PDE9-Hemmung, wobei die Ejektionsfraktion (die den Prozentsatz des Blutes misst, das das Herz bei jeder Kontraktion verlässt) relativ um 7 % bis 15 % höher war und die Herzmasse (Hypertrophie) im Vergleich zum Placebo um 70 % weniger anstieg. Eine Zunahme der Herzmasse ist ein Hinweis auf abnormalen Herzstress. Wenn diese jedoch durch den Inhibitor gesenkt wird, zeigt dies an, dass die Belastung des Herzens verringert wurde.

Die Forscher fanden heraus, dass die PDE9-Hemmung diese Effekte durch die Aktivierung eines Hauptregulators des Fettstoffwechsels, bekannt als PPARa, erzeugt. Durch die Stimulierung von PPARa wird die Menge an Genen für Proteine, die die Fettaufnahme in die Zellen und ihre Verwendung als Brennstoff steuern, weitgehend erhöht. Wenn PPARa in Zellen oder im ganzen Tier blockiert wurde, gingen auch die Wirkungen der PDE9-Hemmung auf Fettleibigkeit und Fettverbrennung verloren. Sie fanden heraus, dass Östrogen normalerweise diese Rolle von PPARa bei der Fettregulierung bei Frauen spielt, aber wenn seine Spiegel wie nach der Menopause sinken, wird PPARa wichtiger für die Fettregulierung und so hat die PDE9-Hemmung eine größere Wirkung.

„Der Befund, dass das experimentelle Medikament weiblichen Mäusen mit Eierstöcken nicht zugute kam, zeigt, dass diese Sexualhormone, insbesondere Östrogen, bereits das erreicht haben, was die Hemmung von PDE9 bei der Stimulierung der Fettverbrennung bewirkt“, bemerkt Sumita Mishra, die wissenschaftliche Mitarbeiterin, die einen Großteil der die Arbeit. “Die Menopause senkt den Sexualhormonspiegel, und ihre Kontrolle über den Fettstoffwechsel verlagert sich dann auf das von PDE9 regulierte Protein, sodass die medikamentöse Behandlung jetzt wirksam ist.”

Nach Angaben der US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten sind mehr als 40 % der in den USA lebenden Menschen fettleibig; und 43% der amerikanischen Frauen über 60 – die Menopause längst überschritten – gelten als fettleibig.

Kass stellt fest, dass, wenn die Ergebnisse seines Labors an Mäusen auf Menschen zutreffen, jemand mit einem Gewicht von 250 Pfund mit einem oralen PDE9-Inhibitor etwa 50 Pfund verlieren könnte, ohne seine Ess- oder Bewegungsgewohnheiten zu ändern.

“Ich schlage nicht vor, ein Couch-Potato zu sein und eine Pille zu nehmen, aber ich vermute, dass die Auswirkungen der PDE9-Hemmung in Kombination mit Diät und Bewegung noch größer sein können”, sagt Kass. Der nächste Schritt wäre, beim Menschen zu testen, ob PDE9-Hemmer ähnliche Wirkungen bei Männern und postmenopausalen Frauen haben.

„PDE9-Hemmer werden bereits am Menschen untersucht, daher sollte eine klinische Studie zur Adipositas nicht so weit entfernt sein“, sagt Kass.

Zu den anderen an der Studie beteiligten Forschern gehören Nandhini Sadagopan, Brittany Dunkerly-Ering, Susana Rodriguez, Dylan Sarver, Sean Murphy, Hildur Knutsdottir, Vivek Jani, Deepthi Ashok, Christian Oeing, Brian O’Rourke und G. William Wong von Johns Hopkins Medicine ; Ryan Ceddia und Sheila Collins von der Vanderbilt University; und John Gangoiti und Dorothy Sears von der University of California San Diego.

Die Johns Hopkins University hat im Namen der Ermittler Kass, Mishra und eines früheren Mitglieds des Kass-Labors, DI Lee, ein Patent für die Verwendung von PDE9-Inhibitoren zur Behandlung des kardiometabolischen Syndroms angemeldet.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Mischra, S., et al. (2021)Die Hemmung der Phosphodiesterase Typ 9 reduziert Fettleibigkeit und das kardiometabolische Syndrom bei Mäusen. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI148798.

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