Wissenschaftler entdecken erste wirksame medikamentöse Behandlung gegen Hepatitis A

Fluoreszenzmikroskopiebild einer HAV-infizierten kultivierten menschlichen Leberzelle. virale RNA, auf die ZCCHC14 abzielt, erscheint grün und das Protein des Virus rot. Bildnachweis: Maryna Kapustina, Medizinische Fakultät der UNC

Wissenschaftler entdecken Schlüssel zur Replikation des Hepatitis-A-Virus und zeigen Wirksamkeit von Medikamenten

Da es derzeit keine Behandlungen für Hepatitis A gibt, entdeckten Wissenschaftler der University of North Carolina School of Medicine unter der Leitung von Stanley M. Lemon, MD, wie ein Protein und Enzyme interagieren, um die Vermehrung des Hepatitis-A-Virus zu ermöglichen, und sie verwendeten ein bekanntes Medikament, um dies zu stoppen virale Replikation im Tiermodell.

Der virale Replikationszyklus ist unerlässlich, damit sich ein Virus im Körper ausbreiten und Krankheiten verursachen kann. Wissenschaftler der medizinischen Fakultät der University of North Carolina (UNC) konzentrierten sich auf diesen Zyklus im Hepatitis-A-Virus (HAV) und entdeckten, dass die Replikation besondere Wechselwirkungen zwischen dem menschlichen Protein ZCCHC14 und einer Gruppe von Enzymen namens TENT4-Poly(A)-Polymerasen erfordert. Sie entdeckten auch, dass die orale Verbindung RG7834 die virale Replikation in einem Schlüsselschritt stoppte und eine Infektion der Leberzellen verhinderte.

Diese Ergebnisse sind die ersten, die eine wirksame medikamentöse Behandlung gegen HAV in einem Tiermodell der Krankheit demonstrieren. Die Studie wurde heute (4. Juli 2022) im veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Sciences.

„Unsere Forschung zeigt, dass das Targeting dieses Proteinkomplexes mit einem oral verabreichten, niedermolekularen Therapeutikum die Virusreplikation stoppt und Leberentzündungen in einem Mausmodell von Hepatitis A umkehrt, was den Grundsatznachweis für eine antivirale Therapie und die Mittel liefert, um die Ausbreitung von Hepatitis A zu stoppen in Ausbruchsumgebungen“, sagte der leitende Autor Stanley M. Lemon, MD, Professor an der UNC-Abteilung für Medizin und der UNC-Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie und Mitglied des UNC-Instituts für globale Gesundheit und Infektionskrankheiten.

Lemon, der in den 1970er und 80er Jahren Teil eines Forschungsteams des Walter Reed Army Medical Center war, das den ersten inaktivierten HAV-Impfstoff entwickelte, der Menschen verabreicht wurde, sagte, dass die Forschung zu HAV nachließ, nachdem der Impfstoff Mitte der 1990er Jahre allgemein verfügbar wurde. Die Fälle gingen in den 2000er Jahren stark zurück, als die Impfraten in die Höhe schossen. Die Forscher richteten ihre Aufmerksamkeit auf Hepatitis-B- und -C-Viren, die sich beide stark von HAV unterscheiden und chronische Krankheiten verursachen. „Es ist, als würde man Äpfel mit Rüben vergleichen“, sagte Lemon. „Die einzige Gemeinsamkeit besteht darin, dass sie alle eine Leberentzündung verursachen.“ HAV gehört nicht einmal zur gleichen Virusfamilie wie die Hepatitis-B- und -C-Viren.

Hepatitis-A-Ausbrüche nehmen seit 2016 zu, obwohl der HAV-Impfstoff sehr wirksam ist. Nicht jeder wird geimpft, wies Lemon darauf hin, und HAV kann für lange Zeit in der Umwelt vorhanden sein – beispielsweise auf unseren Händen und in Lebensmitteln und Wasser – was zu mehr als 44.000 Fällen, 27.000 Krankenhauseinweisungen und 400 Todesfällen in den Vereinigten Staaten führt seit 2016 laut CDC.

In den letzten Jahren kam es zu mehreren Ausbrüchen, darunter 2017 in San Diego, die größtenteils auf Obdachlosigkeit und illegalen Drogenkonsum zurückzuführen waren, bei denen etwa 600 Menschen schwer erkrankten und 20 Menschen starben. 2022 gab es einen kleinen Ausbruch mit Bio-Erdbeeren verbunden in mehreren Bundesstaaten, was zu etwa einem Dutzend Krankenhauseinweisungen führte. Ein weiterer Ausbruch im Jahr 2019 wurde mit frischen Brombeeren in Verbindung gebracht. Weltweit treten jedes Jahr mehrere zehn Millionen HAV-Infektionen auf. Zu den Symptomen gehören Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, Übelkeit sowie Appetit- und Geschmacksverlust. Einmal krank, gibt es keine Behandlung.

Im Jahr 2013 entdeckten Lemon und Kollegen, dass sich das Hepatitis-A-Virus in der menschlichen Leber dramatisch verändert. Das Virus entführt Teile der Zellmembran, wenn es Leberzellen verlässt, und tarnt sich vor Antikörpern, die das Virus sonst unter Quarantäne gestellt hätten, bevor es sich weit über den Blutkreislauf ausbreitet. Diese Arbeit wurde veröffentlicht in Natur und gab einen Einblick, wie viel Forscher noch über dieses Virus lernen mussten, das vor 50 Jahren entdeckt wurde und wahrscheinlich Krankheiten verursacht hat, die bis in die Antike zurückreichen.

Vor einigen Jahren fanden Forscher heraus, dass das Hepatitis-B-Virus TENT4A/B für seine Replikation benötigt. In der Zwischenzeit führte Lemons Labor Experimente durch, um nach menschlichen Proteinen zu suchen, die HAV benötigt, um sich zu replizieren, und sie fanden ZCCHC14 – ein bestimmtes Protein, das mit Zink interagiert und an das es bindet

RNS
Ribonukleinsäure (RNA) ist ein der DNA ähnliches polymeres Molekül, das in verschiedenen biologischen Rollen bei der Codierung, Decodierung, Regulation und Expression von Genen wesentlich ist. Beide sind Nukleinsäuren, aber im Gegensatz zu DNA ist RNA einzelsträngig. Ein RNA-Strang hat ein Rückgrat, das aus abwechselnden Zucker- (Ribose) und Phosphatgruppen besteht. An jeden Zucker ist eine von vier Basen gebunden – Adenin (A), Uracil (U), Cytosin (C) oder Guanin (G). In der Zelle existieren verschiedene Arten von RNA: Boten-RNA (mRNA), ribosomale RNA (rRNA) und Transfer-RNA (tRNA).

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“Dies war der Wendepunkt für diese aktuelle Studie”, sagte Lemon. „Wir fanden heraus, dass ZCCHC14 sehr spezifisch an einen bestimmten Teil der RNA von HAV bindet, das Molekül, das die genetische Information des Virus enthält. Und als Ergebnis dieser Bindung ist das Virus in der Lage, TENT4 aus der menschlichen Zelle zu rekrutieren.“

In der normalen Humanbiologie ist TENT4 Teil eines RNA-Modifikationsprozesses während des Zellwachstums. Im Wesentlichen entführt HAV TENT4 und verwendet es, um sein eigenes Genom zu replizieren.

Diese Arbeit legte nahe, dass das Stoppen der TENT4-Rekrutierung die Virusreplikation stoppen und die Krankheit begrenzen könnte. Das Labor von Lemon testete dann die Verbindung RG7834, von der zuvor gezeigt worden war, dass sie das Hepatitis-B-Virus aktiv blockiert, indem sie auf TENT4 abzielt. In dem PNAS In ihrem Artikel erläuterten die Forscher die genauen Auswirkungen von oralem RG7834 auf HAV in Leber und Kot und wie die Fähigkeit des Virus, Leberschäden zu verursachen, bei Mäusen, die genetisch modifiziert wurden, um eine HAV-Infektion und -Erkrankung zu entwickeln, dramatisch verringert wird. Die Forschung deutet darauf hin, dass die Verbindung bei der in dieser Forschung verwendeten Dosis und dem akuten Zeitrahmen der Studie sicher war.

„Diese Verbindung ist weit entfernt vom menschlichen Gebrauch“, sagte Lemon, „aber sie weist den Weg zu einem wirksamen Weg zur Behandlung einer Krankheit, für die wir überhaupt keine Behandlung haben.“

Das Pharmaunternehmen Hoffmann-La Roche hat RG7834 zur Anwendung gegen chronische Hepatitis-B-Infektionen entwickelt und in einer Phase-1-Studie am Menschen getestet, aber Tierstudien deuteten darauf hin, dass es für eine Anwendung über lange Zeiträume zu toxisch sein könnte.

“Die Behandlung von Hepatitis A wäre kurzfristig”, sagte Lemon, “und was noch wichtiger ist, unsere Gruppe und andere arbeiten an Verbindungen, die das gleiche Ziel ohne toxische Wirkungen erreichen würden.”

Referenz: „Der ZCCHC14/TENT4-Komplex ist für die Hepatitis-A-Virus-RNA-Synthese erforderlich“ 4. Juli 2022, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073/pnas.2204511119

Diese Forschung war eine Zusammenarbeit zwischen dem Lemon-Labor und dem Labor von Jason Whitmire, Professor für Genetik an der UNC School of Medicine. Lemon und Whitmire sind Mitglieder des UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

Erstautoren des PNAS-Papiers sind You Li und Ichiro Misumi. Andere Autoren, alle bei UNC, sind Tomoyuki Shiota, Lu Sun, Erik Lenarcic, Hyejeong Kim, Takayoshi Shirasaki, Adriana Hertel-Wulff, Taylor Tibbs, Joseph Mitchell, Kevin McKnight, Craig Cameron, Nathaniel Moorman, David McGivern, John Cullen, Jason K. Whitmire und Stanley M. Lemon.

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Institute of Allergy and Infectious Diseases (R01-AI131685), (R01-AI103083), (R01-AI150095), (R21-AI163606), (R01-AI143894), (R01-AI138337) unterstützt. . Der UNC Pathology Services Core und die UNC High-Throughput Sequencing Facility wurden teilweise durch einen National Cancer Institute Center Core Support Grant (P30CA016086) an das UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center unterstützt.

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