Wissenschaftler finden Unterbrecher der Übertragungskette, geben neue Hoffnung im Kampf gegen Malaria

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Eine der häufigsten durch Mücken übertragenen Krankheiten ist zweifellos Malaria. Der Malaria-Parasit wird von Mücken auf den Menschen durch Mückenstiche übertragen, die Parasiten in das Blut der Person freisetzen. Nun hat eine Studie herausgefunden, wie die Infektion vereitelt und eine Übertragung auf den Menschen verhindert werden kann. Eine kürzlich online in „PLoS Biology“ veröffentlichte Studie hat gezeigt, dass die Blockierung eines Schlüsselproteins, das in Anopheles-gambiae-Mücken gefunden wird – dem Hauptvektor für die Malariaübertragung auf Menschen in Afrika – eine Infektion mit Malariaparasiten vereiteln und sie somit daran hindern könnte, die Parasiten zu übertragen zu Menschen.

Die Studie wurde vom Johns Hopkins Malaria Research Institute an der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health durchgeführt. In einem Laborexperiment verwendeten die Forscher die CRISPR/Cas9-Geneditierungstechnologie, um das Gen für ein Protein namens CTL4 aus Anopheles-gambiae-Mücken zu löschen. Diese Deletion machte die Moskitos sehr resistent gegen den Malariaparasiten. Die Forscher fanden heraus, dass die Störung des CTL4-Proteins die Infektionsprävalenz um 64 Prozent verringerte. Die Forscher glauben, dass die Ausrichtung auf das CTL4-Protein die Grundlage für neue Strategien zur Bekämpfung von Malaria in Regionen sein könnte, in denen sie noch endemisch ist.

„Im Vergleich zu den meisten anderen untersuchten Genmanipulations- oder Gentechnikstrategien sind diese Ergebnisse wirklich stark – und vielversprechend“, sagte der leitende Autor der Studie, George Dimopoulos, PhD, Professor am W. Harry Feinstone Department of Molecular Microbiology der Bloomberg School und Immunologie und stellvertretender Direktor des Johns Hopkins Malaria Research Institute. „Dies mit einer Mückenpopulation in freier Wildbahn zu tun, könnte alles sein, was Sie brauchen, um Malaria in dieser Region zu eliminieren.“ Malaria bleibt eine der weltweit wichtigsten Krankheiten. Im Jahr 2020 verursachte es laut Weltgesundheitsorganisation schätzungsweise 241 Millionen Fälle und 627.000 Todesfälle, hauptsächlich bei Kindern im Alter von fünf Jahren und darunter. Die Malariakontrolle stützt sich auf eine Mischung aus vorbeugenden Maßnahmen und Behandlungen, darunter Moskitonetze, Insektizide, Malariamedikamente und seit letztem Jahr Impfungen. Wissenschaftler haben sich auch auf die Übertragungskette von Mücke zu Mensch konzentriert und nach Möglichkeiten gesucht, Mücken widerstandsfähiger gegen Malariaparasiten zu machen.

Frühere Studien haben CTL4, ein Protein mit mehreren, teilweise unbekannten Funktionen in Anopheles-Mücken, als mögliches Ziel für die Veränderung von Mücken identifiziert. Die Verringerung des CTL4-Spiegels mit einer älteren Technik namens RNA-Interferenz (RNAi) schützt Anopheles stark vor einer Infektion mit einem Parasiten namens Plasmodium berghei, der bei Nagetieren eine malariaähnliche Krankheit verursacht und häufig zur Modellierung der menschlichen Malaria verwendet wird. Gleichzeitig haben Studien gezeigt, dass die Reduktion von Anopheles CTL4 mit RNAi sie nicht signifikant vor einer Infektion mit Plasmodium falciparum schützt, dem gefährlichsten menschlichen Malariaparasiten und demjenigen, der in Afrika am weitesten verbreitet ist. Aufgrund der Einschränkungen der RNAi-Technologie war die Reduktion von CTL4 in diesen Studien jedoch nicht vollständig.

In der neuen Studie verwendeten Dimopoulos und Kollegen die leistungsfähigere CRISPR/Cas9-Gen-Deletionstechnologie, um CTL4 im Wesentlichen vollständig zu entfernen. Sie fanden heraus, dass diese vollständige CTL4-Verarmung einen großen Unterschied machte. Sie erlaubten Moskitos ohne CTL4 und intaktem CTL4 – im Labor eingesperrt – sich von menschlichen Blutproben zu ernähren, die mit P. falciparum-Parasiten versetzt waren, und beobachteten dann acht Tage später, dass die Insekten ohne CTL4 viel niedrigere Raten von hatten Infektion. Wenn die Parasitenkonzentration im Blutmehl niedrig war und typische Bedingungen in freier Wildbahn nachahmte, waren nur 19,7 Prozent der No-CTL4-Mücken infiziert, verglichen mit 61,3 Prozent der Kontrollmücken. Wenn die Parasitenkonzentration in der Blutmahlzeit hoch war, beherbergten nur 45,0 Prozent der Moskitos ohne CTL4 die Parasiten, verglichen mit 97,3 Prozent ihrer Vettern mit intaktem CTL4.

Malaria-Übertragungsmodellstudien deuteten darauf hin, dass ein so starkes Maß an Schutz in einer Moskitopopulation zu einer nahezu vollständigen Verhinderung der lokalen Übertragung von Moskitos auf den Menschen führen würde, sagte Dimopoulos. Die Studie umfasste auch Experimente, die die biologischen Mechanismen beleuchteten, durch die CTL4 Malariaparasiten normalerweise dabei hilft, in Moskitos zu überleben. Dies stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Grundlagenforschung der Malaria dar, zusätzlich zu ihrer potenziellen translationalen Bedeutung, sagte Dimopoulos.

Obwohl die Deletion von CTL4 keinen signifikanten Einfluss auf die Lebensdauer der Mücken in der Studie hatte, wurden die Experimente unter künstlichen Laborbedingungen durchgeführt und müssten daher unter natürlicheren Bedingungen wiederholt werden, bevor die CTL4-Stummschaltung als Strategie zur Bekämpfung von Mücken getestet werden könnte wild. CTL4 hat mehrere Rollen in Moskitos, einschließlich einer wesentlichen Rolle während der Entwicklung, sodass jede Anti-CTL4-Strategie zum Beispiel darauf abzielen würde, das Protein erst im Erwachsenenalter zum Schweigen zu bringen. Dimopoulos und sein Team arbeiten nun an Strategien, um diese selektive Unterdrückung von CTL4 zu erreichen, einschließlich der Verwendung von „Gene-Drive“-Techniken, die im Prinzip ein künstliches, CTL4-unterdrückendes Gen in Mückenpopulationen in freier Wildbahn zwingen könnten. (ANI)

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