Wissenschaftler verwenden Einzelzelltechniken, um eine zentrale Dichotomie für Darmkrebszellen aufzudecken

Ein Team aus klinischen Wissenschaftlern und Wissenschaftlern unter der Leitung des National Cancer Centre Singapore (NCCS) und des Genome Institute of Singapore (GIS) von A*STAR verwendete zusammen mit Mitarbeitern in Europa und Südkorea Einzelzelltechniken, um eine zentrale Dichotomie für kolorektale Tumoren aufzudecken Krebszellen, was zu einer vorgeschlagenen Aktualisierung des Klassifikationssystems für die Krankheit führt. Diese Ergebnisse, veröffentlicht in Naturgenetik am 30. Juni 2022, haben Auswirkungen auf die Arzneimittelentwicklung und Behandlungsansätze bei Darmkrebs.

Darmkrebs ist in Singapur und weltweit eine der häufigsten Krebsarten und die zweithäufigste Krebstodesursache. Da es sich um eine heterogene Krankheit mit erheblichen biologischen und klinischen Unterschieden zwischen den Patienten handelt, ist die Behandlung von Darmkrebs und die Verschreibung einer individualisierten Behandlung für Patienten, die sich an der Biologie ihrer Krankheit orientiert, eine Herausforderung. Im Jahr 2015 klassifizierten Kliniker und Wissenschaftler Darmkrebs basierend auf Genen, die vom Tumor exprimiert werden (Transkriptomik), was zur internationalen Konsens-Klassifikation der molekularen Subtypen (CMS1-4) von 2015 führte, das bis heute robusteste und am weitesten verbreitete Transkriptomsystem. Die CMS-Klassifikation stützte sich jedoch auf eine Transkriptomanalyse des gesamten Tumors, was bedeutete, dass die individuellen Unterschiede zu Krebszellen und anderen Stromazellen (z. B. Immun-, Fibroblasten- und Blutgefäßzellen) verdeckt waren und nicht unterschieden werden konnten.

Die derzeitigen Klassifikationssysteme für Darmkrebs heben die molekularen Grundlagen der Krankheit nicht angemessen hervor. Unser Team untersuchte die bösartigen (epithelialen) Zellsubtypen und definierte ihre Eigenschaften, um ihre Wechselwirkungen mit anderen Zellen mithilfe von Einzelzellprofilen zu verstehen, damit wir die Heterogenität von Darmkrebs genau beschreiben konnten.“

Professor Shyam Prabhakar, Co-Senior-Autor, Associate Director of Spatial and Single Cell Systems bei GIS

Das von NCCS und GIS geleitete Forschungsteam analysierte 373.000 einzelne Zellen aus 141 Tumorproben, die von 63 Darmkrebspatienten in Singapur, Belgien und Südkorea gesammelt wurden. Unter Verwendung von Einzelzell- und Bulk-Transkriptomik fand das Team heraus, dass die malignen Zellen zu zwei großen Epithel-Subtypen gehören, die sie als intrinsische Konsens-Molekular-Subtypen (iCMS) bezeichnet haben, bestehend aus iCMS2 und iCMS3, was eine zentrale Dichotomie aufdeckte, die sich über frühere Klassifikationen erstreckte von Darmkrebs. Jeder Subtyp ist durch unterschiedliche molekulare Signalkaskaden und Muster von DNA-Duplikationen oder -Deletionen, Mutationen in Schlüsselgenen, RNA-Häufigkeitsmustern und genregulatorischen Netzwerken gekennzeichnet.

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Kolorektalkrebs wird weithin in zwei Systeme eingeteilt, mikrosatelliteninstabiles (MSI-H) und mikrosatellitenstabiles (MSS) kolorektales Karzinom. Darmkrebs mit MSI-H wird als sehr gut auf eine Immuntherapie ansprechend angesehen, während MSS-Krebse gegenüber einer Immuntherapie refraktär sind. Die Arzneimittelentwicklung und klinische Studien sind im Gange, um diesen dringenden ungedeckten Bedarf an der Suche nach Immuntherapien zu decken, die zur Behandlung von MSS-Darmkrebs geeignet sind. Diese Studien klassifizieren MSS-Darmkrebs jedoch derzeit als eine Gruppe.

Das Forschungsteam fand heraus, dass ein Drittel der MSS-Tumoren vom Subtyp iCMS3 waren und Krebszellen aufwiesen, die MSI-Krebsarten viel ähnlicher waren als anderen MSS-Krebsarten. Das Verständnis der Ähnlichkeiten zwischen MSI-H-Krebs und iCMS3-MSS-Krebs könnte zur Identifizierung von Komponenten führen, die zur Anpassung und Modifizierung von Immuntherapieschemata genutzt werden können, die bei diesen Patienten mit einer ähnlichen Biologie wie MSI-H-Krebs am besten funktionieren könnten. Umgekehrt könnte das Verständnis der besonderen Biologie von iCMS2-MSS-Krebsarten eine gezielte Arzneimittelentwicklung ermöglichen, die sich auf diese Gruppe von Darmkrebs konzentriert. Darüber hinaus wurde die CMS4-Gruppe von Darmkrebs, die bekanntermaßen die höchste Neigung zur Metastasierung aufweist, gleichmäßig in die Subtypen iCMS2 und iCMS3 unterteilt. Von diesen beiden Gruppen wurde festgestellt, dass CMS4-Karzinome mit iCMS3-Epithelzellen die schlechteste Prognose haben.

Basierend auf ihren Erkenntnissen schlug das Forschungsteam eine Verfeinerung der als “IMF” bekannten CMS-Klassifikation vor, die Darmkrebs in fünf Gruppen einteilt, basierend auf ihrem Epithelstatus, Mikrosatellitenstatus und dem Vorhandensein von Fibrose. Die vorgeschlagene IMF-Klassifikation bietet neue Einblicke in Darmkrebs und seinen Ursprung, seine Entwicklung und sein Ansprechen auf Therapien. Weitere vorklinische und klinische Studien zur Biologie der fünf Gruppen könnten Informationen zu Prävention, Diagnose und Therapie liefern.

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„Derzeit konzentrieren sich klinische Studien auf die Verwendung von Immuntherapiekombinationen zur Behandlung von Mikrosatelliten-stabilem Darmkrebs als eine Gruppe, ohne die Unterschiede zwischen Mikrosatelliten-stabilem Darmkrebs zu berücksichtigen. Unsere Studie verändert das Verständnis der Vielfalt von Darmkrebs, indem sie zeigt, dass es grundlegend unterschiedliche biologische Untergruppen gibt mit unterschiedlichen epithelialen Eigenschaften, Mikrosatellitenstatus und Wechselwirkungen mit Fibrose. Dies könnte dazu beitragen, die Arzneimittelentwicklungsbemühungen zielgerichtet zu planen, um diese verschiedenen Untergruppen von Darmkrebs effektiv zu bekämpfen”, sagte Co-Senior-Autor Associate Professor Iain Tan, Senior Consultant und Director of Research, Division of Medizinische Onkologie, NCCS.

Das Forschungsteam plant, weitere Analysen durchzuführen, um die biologischen Eigenschaften, Wechselwirkungen und das Ansprechen auf Arzneimittel von iCMS2- und iCMS3-Zellen zu charakterisieren und Daten aus klinischen Studien erneut zu analysieren, um Unterschiede im Ansprechen auf die Behandlung zwischen diesen beiden Krebsarten zu identifizieren.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Joanito, I., et al. (2022) Einzelzell- und Bulk-Transkriptom-Sequenzierung identifiziert zwei epitheliale Tumorzellzustände und verfeinert die molekulare Konsensklassifizierung von Darmkrebs. Naturgenetik. doi.org/10.1038/s41588-022-01100-4.

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