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Laut einer neuen Studie wird die Alzheimer-Krankheit möglicherweise häufiger vererbt als bisher angenommen. Sie zeichnet ein klareres Bild eines Gens, von dem seit langem bekannt ist, dass es mit der häufigen Form der Demenz in Zusammenhang steht.
Die Autoren der Studie, die am Montag in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht wurde, sagen, dass es sich möglicherweise sogar um eine eigenständige, vererbte Form der Krankheit handelt und dass möglicherweise andere Ansätze für Tests und Behandlung erforderlich sind.
Bei Menschen, bei denen Alzheimer diagnostiziert wurde, erkennen Forscher familiäre Formen der Krankheit und sporadische Fälle. Es wird angenommen, dass die meisten Fälle sporadisch auftreten und sich erst später im Leben entwickeln. Familiäre Formen, die durch Mutationen in einem von drei Genen verursacht werden, treten tendenziell früher auf und sind bekanntermaßen selten. Sie machen etwa 2 % aller Alzheimer-Diagnosen oder etwa 1 von 50 Fällen aus.
Nach dem neuen Paradigma würde jeder sechste Fall von Alzheimer als erblich oder familiär bedingt gelten.
Diese sich verändernde Wertschätzung des angeborenen Risikos, Forscher sagen, dass dies auf ein besseres Verständnis der Rolle eines vierten Gens zurückzuführen ist, das den Bauplan für die Herstellung eines Lipid-tragenden Proteins namens Apolipoprotein E, bekannt als APOE, trägt. APOE transportiert Cholesterin durch den Körper und das Gehirn und spielt vermutlich eine Rolle bei der Ablagerung oder Entfernung klebriger Beta-Amyloid-Plaques, die ein Kennzeichen von Alzheimer sind.
Es gibt drei Arten des APOE-Gens, die ein Mensch tragen kann. Eines namens APOE2 soll vor der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit schützen. Es wird angenommen, dass APOE3 ein neutrales Krankheitsrisiko mit sich bringt.
APOE4 hingegen ist eine schlechte Nachricht. Es ist seit langem bekannt, dass Menschen mit mindestens einer Kopie des APOE4-Gens ein erhöhtes Risiko haben, an Alzheimer zu erkranken, während Menschen mit zwei Kopien ein noch höheres Risiko haben.
Nun sagen Forscher, dass APOE4 nicht nur als Risikofaktor erkannt werden sollte, sondern auch als eine vererbte Form der Krankheit betrachtet werden sollte, was einer Person, die daran leidet, praktisch die Sicherheit geben sollte Zwei Kopien werden die mit der Alzheimer-Krankheit verbundenen biologischen Veränderungen in ihrem Gehirn hervorrufen.
In der neuen Studie verglichen Forscher aus Spanien und den Vereinigten Staaten in klinischen Studien Menschen, die zwei Kopien des APOE4-Gens hatten, mit Menschen, die andere Formen des APOE-Gens hatten.
Sie verglichen auch Menschen mit zwei Kopien von APOE4 mit Menschen mit anderen vererbten Formen der Krankheit: früh einsetzender autosomal-dominanter Alzheimer-Krankheit (ADAD) und Down-Syndrom-assoziierter Alzheimer-Krankheit (DSAD). Die Studie umfasste Daten von fast 3.300 Gehirnen, die im National Alzheimer’s Coordinating Center gespeichert sind, sowie Daten von weiteren 10.000 Personen, die an fünf klinischen Studien teilgenommen haben.
Menschen mit zwei Kopien des APOE4-Gens entwickelten nicht nur viel häufiger die biologischen Veränderungen, die zur Alzheimer-Krankheit führen, ähnlich wie Menschen mit den anderen genetischen Formen der Krankheit, sie hatten auch fast eine sichere Diagnose: Fast 95 % der Menschen In den Studien mit zwei Kopien des APOE4-Gens hatten sie im Alter von 82 Jahren die Biologie der Alzheimer-Krankheit.
Die Studienautoren sagen, dass APOE4 zwar zuverlässig die mit der Krankheit verbundenen biologischen Veränderungen verursacht – die Entstehung von Beta-Amyloid-Plaques im Gehirn –, Der Besitz einer oder zweier Kopien dieses Gens führt nicht immer zu einem kognitiven Verfall. In seltenen Fällen kann es vorkommen, dass Menschen APOE4 haben und viel Beta-Amyloid im Gehirn haben, aber keine Symptome zeigen, möglicherweise aufgrund anderer genetischer oder umweltbedingter Faktoren, die gleichzeitig ihr Gehirn schützen. In dem großen Datensatz von fast 3.300 Gehirnen, der vom National Alzheimer’s Coordinating Center verwaltet wird, wiesen beispielsweise 273 Personen zwei Kopien des APOE4-Gens auf, und 240 oder 88 % litten an Demenz.
Wenn Menschen mit zwei Kopien von APOE4 Symptome haben, neigen sie dazu, diese früher zu bekommen als andere. Im Durchschnitt erkrankten sie etwa zehn Jahre früher – etwa im Alter von 65 Jahren – an Alzheimer als Menschen mit anderen Formen des APOE-Gens. Die Forscher fanden außerdem heraus, dass die Ansammlung von Beta-Amyloid und Tau in ihren Gehirnen fast dem gleichen Verlauf folgte, wie er bei Menschen mit anderen vererbten Formen der Krankheit beobachtet wurde. Ihre Krankheit war früher im Leben schwerwiegender.
Bei allen vererbten Formen der Krankheit „gibt es verblüffende Ähnlichkeiten im Krankheitsverlauf und den auftretenden Symptomen“, sagte der leitende Studienautor Dr. Juan Fortea, Neurologe und Direktor der Gedächtnisabteilung der Abteilung für Neurologie im Hospital de la Santa Creu i Sant Pau in Barcelona, in einer Pressekonferenz.
Fortea und seine Co-Autoren argumentieren, dass aus diesen Gründen das Vorhandensein von zwei Kopien des APOE4-Gens als genetische Form der Krankheit und nicht nur als Risiko dafür betrachtet werden sollte.
Dr. Charles Bernick, stellvertretender medizinischer Direktor des Lou Ruvo Center for Brain Health der Cleveland Clinic, sagte, die Studie habe gezeigt, wie wirkungsvoll es sei, zwei Kopien des APOE4-Gens zu haben.
„Es treibt wirklich einen Krankheitsprozess voran“, sagte Bernick, der nicht an der Studie beteiligt war.
Verändertes Verständnis genetischer Risiken
Die Stärke der Rolle von APOE4 bei der Entstehung von Alzheimer wurde nach Ansicht der Forscher nicht früher erkannt, da APOE4 auch eine wichtige Rolle für die Herzgesundheit spielt und sie glauben, dass viele Menschen mit zwei Kopien des Gens wahrscheinlich an kardiovaskulären Ursachen starben, bevor sie sich entwickelten Alzheimer. Frühere Studien hatten geschätzt, dass 30 bis 35 % der Menschen mit zwei Kopien des APOE4-Gens eine leichte kognitive Beeinträchtigung oder Demenz entwickeln würden.
Forscher sagen, sie hätten auch einen Gen-Dosis-Effekt festgestellt. Während der Besitz von zwei Kopien von APOE4 sicherstellte, dass sich bei einer Person Beta-Amyloid und Tau in ihrem Gehirn ansammeln würden, erhöhte der Besitz von nur einer Kopie des Gens auch das Risiko einer Person – jedoch nicht so stark wie zwei Kopien dieses Gens.
Das würde bedeuten, dass das APOE4-Gen semi-dominant ist, sagte Fortea. Andere Krankheiten, bei denen Gene eine Halbdominanz aufweisen, sind Sichelzellenanämie und Hypercholesterinämie. Bei der Sichelzellenanämie verursachen beispielsweise zwei Kopien des Gens die Sichelzellenanämie, eine Kopie jedoch die Sichelzellenanämie. Menschen mit Sichelzellenanämie haben in der Regel keine Symptome, aber bei anstrengender körperlicher Betätigung kann es wahrscheinlicher sein, dass sie einen Hitzschlag oder einen Muskelabbau erleiden, und unter bestimmten Bedingungen kann es zu Schmerzkrisen kommen.
Die Einstufung von APOE4 als vererbte Form der Krankheit hat einige große Auswirkungen. Erstens würde dies bedeuten, dass ein weitaus größerer Anteil der Alzheimer-Fälle durch Gene verursacht wird, als bisher angenommen wurde.
Vor APOE4 waren die einzigen Genveränderungen, von denen man erkannte, dass sie Alzheimer verursachen, mit früh einsetzenden Formen der Krankheit und dem Down-Syndrom verbunden. Sie machten etwa 2 % der Alzheimer-Fälle aus, etwa 1 von 50.
Menschen mit zwei Kopien des APOE4-Gens machen etwa 15 % der Menschen aus, bei denen Alzheimer diagnostiziert wird, oder jeder siebte Krankheitsfall.
Etwa 2 % der Gesamtbevölkerung tragen zwei Kopien des APOE4-Gens, was es zu einer der häufigsten Erbkrankheiten machen würde.
Die wichtige Erkenntnis aus der Studie, sagte Dr. Constantine Lyketsos, Direktor des Gedächtnis- und Alzheimer-Behandlungszentrums am Johns Hopkins, ist, dass die Alzheimer-Krankheit nicht als Monolith behandelt werden sollte. Es zeigt vielmehr, dass es unterschiedliche Krankheitsformen gibt, die einer individuellen Behandlung bedürfen.
„Der Punkt ist, wir müssen anfangen, Präzisionsmedizin zu betreiben und sie aufzuschlüsseln. Beginnen Sie mit der Genetik“, sagte Lyketsos, der nicht an der Studie beteiligt war.
Es wird wahrscheinlich auch die Art und Weise verändern, wie Menschen, die das APOE4-Gen tragen, diagnostiziert und behandelt werden.
Es stehen Tests zur Bestimmung des APOE4-Status einer Person zur Verfügung, diese werden jedoch nicht als routinemäßiger Teil der Diagnose empfohlen. Das müsse sich möglicherweise ändern, sagten die Studienautoren.
„Der Konsens und die Richtlinien empfehlen jetzt keinen Test auf APOE4, und das lag daran, dass man sich darüber einig war, dass dies für die Diagnose nicht hilfreich war“, sagte Fortea.
APOE-Tests werden für Patienten empfohlen, bei denen die Einnahme neuer Amyloid-Reinigungsmedikamente wie Lecanemab untersucht wird.
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Da Alzheimer-Patienten mit zwei Kopien des APOE4-Gens einem höheren Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen wie Hirnschwellungen durch diese amyloidbeseitigenden Medikamente ausgesetzt sind, haben einige Behandlungszentren beschlossen, ihnen die Medikamente nicht anzubieten, sagte Studienautorin Dr. Reisa Sperling, Direktorin von das Zentrum für Alzheimer-Forschung und -Behandlung am Brigham and Women’s Hospital.
„Angesichts dieser Daten halte ich das für sehr problematisch“, sagte sie und wies darauf hin, dass es wichtig sei, zu untersuchen, ob es möglich sei, eine sicherere Dosierung oder sicherere Behandlungen für diese Patientengruppe zu finden.
„Für mich bedeutet das nur, dass wir sie früher behandeln müssen“, sagte Sperling, „und diese Forschung legt wirklich nahe, dass wir sie ziemlich früh, in einem jüngeren Alter und in einem frühen Stadium der Pathologie behandeln sollten, weil wir wissen, dass sie es sind.“ Es ist sehr, sehr wahrscheinlich, dass es schnell zu einer Beeinträchtigung kommt.“
Dr. Sterling Johnson, ein Studienautor, der das Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention an der University of Wisconsin leitet, sagte, es sei sehr wichtig, dass klinische Studien beginnen, den APOE4-Status der Teilnehmer zu berücksichtigen.
„Möglicherweise müssen wir diese in unseren Forschungsarbeiten als separate Gruppe behandeln, damit wir den Zusammenhang zwischen Amyloid und Tau und den Symptomen wirklich verstehen können“ bei Menschen mit zwei Kopien des APOE4-Gens, auf eine Weise, die wir irgendwie nicht getan haben Das sei schon früher möglich gewesen, sagte Johnson in der Pressekonferenz.
