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Jahrzehntelang war die Diagnose Glioblastom – ein aggressiver, schwer zu behandelnder Krebs im Gehirn – für Patienten ein Todesurteil.
Nur 3 bis 5 % der Menschen, bei denen diese Art von Hirntumor diagnostiziert wird, sind drei Jahre später noch am Leben. Im Durchschnitt leben Patienten etwa 14 Monate nach der Diagnose.
Nun ist eine experimentelle Therapie, die die eigenen Immunzellen einer Person so umprogrammiert, dass sie diese Tumore angreifen, vielversprechend.
Drei in der letzten Woche veröffentlichte Studien haben dramatische Ergebnisse mit einer Therapie namens CAR-T berichtet, die direkt an das Gehirn verabreicht wird. In manchen Fällen schien es, als seien Tumore auf Gehirnscans bereits am nächsten Tag verschwunden.
„Das war schockierend für mich“, sagte Dr. Otis Brawley, Professor für Onkologie an der Johns Hopkins University und ehemaliger Chefarzt der American Cancer Society, der nicht an der Forschung beteiligt war. “Das ist schnell. Ich meine, whoa!“
In den meisten Fällen sind die Tumore jedoch zurückgekehrt, und keine der Studien – vom City of Hope Cancer Center in Duarte, Kalifornien; die University of Pennsylvania; und Massachusetts General Hospital – hat einen Überlebensvorteil für Patienten nachgewiesen. Die Forscher glauben jedoch, dass sie dies mit einigen Optimierungen bald erreichen können.
„Sie haben die Tumore eindeutig schrumpfen lassen, also hat es etwas bewirkt“, sagte Brawley. „Jetzt beginnt der schwierige Teil.
„Wir haben ein Medikament, das eine gewisse Aktivität hat. Wir müssen herausfinden, wie wir diese Aktivität maximieren können“, sagte er.
Tom Fraser, 72, aus Rochester, New York, hat sich für die Pilotstudie von CAR-T bei Mass General Brigham angemeldet letzten Sommer, um einen Glioblastom-Tumor in seinem Gehirn zu behandeln, der trotz Chemotherapie und Bestrahlung weiter gewachsen war. Die Ergebnisse der Studie wurden am Mittwoch im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
Die Ärzte entnahmen seinem Blut zunächst sogenannte T-Zellen und veränderten sie dann genetisch, sodass sie bestimmte Proteine auf der Oberfläche der Gehirntumorzellen erkennen und daran binden konnten. Die Forscher von Mass General unternahmen auch einen zweiten Schritt: Sie fügten den CAR-T-Zellen eine weitere Modifikation hinzu, um seinem Körper zu helfen, den Krebs zu überlisten.
Tumore sind heimtückisch, weil sie die Immunfunktion des Körpers nutzen können, um sich vor der Entdeckung zu verstecken. In diesem Fall nutzen sie eine andere Art von T-Zellen, sogenannte Suppressor-T-Zellen, die Immunantworten abwehren. Die CAR-T-Zellen, die Fraser bekam, hatten eine Modifikation, die die Suppressor-T-Zellen, die den Tumor schützen, in Killer-T-Zellen umprogrammierte, die ihn stattdessen bekämpfen würden.
Nach einer einzigen 10-Milliliter-Infusion von etwa 10 Millionen CAR-T-Zellen begann Frasers Tumor zu schrumpfen. Bei einer MRT-Untersuchung am nächsten Tag war es fast 20 % kleiner und innerhalb weniger Wochen kaum noch erkennbar. Laut seinen Ärzten hat er seit etwa sechs Monaten kein Fortschreiten seiner Krebserkrankung mehr beobachtet. Er hatte gerade seine dritte Gehirnoperation.
„Solche Reaktionen treten bei keiner anderen Glioblastomtherapie auf“, sagte Dr. Marcela Maus, Hauptautorin der Studie.
Fraser sagte in Antworten per E-Mail auf Fragen, dass er die Art von Nebenwirkungen hatte, mit denen er bei der CAR-T zu rechnen hatte, darunter Fieber und extreme Müdigkeit, „aber mit der Zeit konnte ich mein Leben wieder aufnehmen, einschließlich Sportunterricht.“ , Zeit mit Familie und Freunden verbringen und reisen können.“
„Es hat mir persönlich Hoffnung gegeben und mir auch die Hoffnung gegeben, dass dies zu einer Heilung führen wird!“ Fraser schrieb.
Bei zwei anderen Patienten schrumpften die Tumore nach einer einzigen Behandlung, aber ihre Krebserkrankungen kehrten einen Monat und zwei Monate nach der Infusion zurück.
Dennoch sagen die Forscher, dass sie durch das, was sie gesehen haben, ermutigt sind.
„Obwohl es bei zwei unserer Patienten vor sechs Monaten zu Fortschritten kam, glauben wir, dass wir verschiedene Maßnahmen ergreifen können, um diese Haltbarkeit zu erhöhen“, sagte Maus, Direktor des Programms für zelluläre Immuntherapie am Mass General Cancer Center in Boston.
Sie sagt, sie erwägen beispielsweise eine Chemotherapie vor der CAR-T, um das Protokoll zu verbessern.
Maus betont, dass es sich lediglich um eine Pilotstudie handelte, die darauf abzielte, die richtige Dosis für Patienten zu finden und sicherzustellen, dass die Verabreichung an andere sicher ist. Es sei unerwartet gewesen, dass es bei den ersten drei Patienten zu solchen Reaktionen gekommen sei, sagte sie.
„Wir waren so überrascht, wie viel beim ersten Patienten so schnell passiert ist, und es dann noch zwei weitere Male zu sehen“, sagte Maus. „Für mich heißt es einfach: Das hat Beine.“
Versionen dieser Therapie, die offiziell CAR-Tv3-TEAM-E heißt, werden seit 2017 bei Blutkrebsarten wie Leukämie und Lymphomen eingesetzt.
Jetzt lernen Forscher, die gleiche Technologie auf solide Tumoren anzuwenden, und die Ergebnisse sehen vielversprechend aus – aber nicht dauerhaft. Dies ist kein Heilmittel.
„Wir befinden uns noch im Anfangsstadium“, sagte Dr. Christine Brown, stellvertretende Direktorin des T-Cell Therapeutics Research Laboratory am City of Hope Cancer Center. „Es gibt Patienten, die sehr gut auf die Behandlung ansprechen, aber wir haben immer noch zu viele Patienten, bei denen die Therapie Fortschritte macht.
„Das ist noch kein Allheilmittel, aber wir hoffen, dass wir etwas näher kommen, das für die Patienten von Bedeutung ist“, sagte sie.
Brown und ihr Team veröffentlichten kürzlich Ergebnisse der bisher größten Studie zum Einsatz von CAR-T bei fortgeschrittenen Gliom-Hirntumoren, an der 65 Patienten teilnahmen. Alle hatten bereits Standardbehandlungen wie Chemotherapie, Bestrahlung und Operation hinter sich. Bei drei Vierteln der Teilnehmer war der Hirntumor mindestens zweimal wieder aufgetreten.
Nach der CAR-T-Therapie zeigten zwei der Teilnehmer ein vollständiges Ansprechen, was bedeutete, dass ihre Tumoren verschwanden.
Einer Person, deren Fall erstmals im Jahr 2016 gemeldet wurde, wurde mitgeteilt, dass sie nur noch wenige Wochen zu leben habe. Aber nachdem er sechs Infusionen der CAR-T-Therapie direkt in die Rückenmarksflüssigkeit erhalten hatte, die das Gehirn umspült, „schmolzen seine Tumore weg“, sagte Brown. „Das war wirklich die Grundlage oder die Bühne für uns, um zu verstehen, warum er so stark reagierte und die Therapie so gut funktionierte“, fügte sie hinzu.
Die bei City of Hope getestete CAR-T-Therapie unterscheidet sich geringfügig von der bei Mass General verwendeten, um den T-Zellen dabei zu helfen, den Gehirntumor zu finden und abzutöten. Ihr CAR-T zielt auf ein von Tumoren hergestelltes Protein namens Interleukin-13-Rezeptor Alpha 2 ab.
Der andere Patient, bei dem sein Tumor vollständig verschwand, hatte sich drei Operationen unterzogen, bei denen ein Tumor auf der rechten Seite seines Gehirns entfernt wurde, bevor ihm die Ärzte sagten, dass sie nicht mehr operieren könnten. Nach der CAR-T bei City of Hope im Jahr 2018 ist sein Tumor verschwunden und seit 5½ Jahren ist sein Krebs nicht wieder aufgetreten.
Aber Brown betont, dass es sich bei diesen beiden Fällen um Ausreißer handelte.
In ihrer Studie wurden verschiedene Arme verwendet, um Dosierung, Arzneimittelabgabe und Nebenwirkungen zu testen. Von den 58 Teilnehmern, die am Ende der Studie ausgewertet werden konnten, stabilisierte sich der Zustand etwa der Hälfte für mindestens zwei Monate.
Teilnehmer des letzten Teils der Studie, denen CAR-T-Zellen in die Rückenmarksflüssigkeit sowie in die Höhle um ihre Hirntumoren infundiert wurden, hatten eine Gesamtüberlebensrate von etwa 10½ Monaten. Normalerweise könnten Menschen mit rezidivierenden Gliomtumoren damit rechnen, etwa sechs Monate nach dem Wiederauftreten ihrer Krebserkrankungen zu überleben, sagte Brown.
Sie sagte, die Forscher würden nicht wissen, ob ihre Behandlung das Überleben verlängert, bis sie in einer placebokontrollierten Studie getestet wird.
Forscher der University of Pennsylvania verfolgen einen Ansatz, der sowohl das in den City-of-Hope-Studien verwendete Protein, den Interleukin-13-Rezeptor Alpha 2, als auch das in der Mass General-Studie anvisierte Protein, den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor oder EGFR, kombiniert.
Für ihre Studie, die am Mittwoch in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht wurde, hat das Penn-Team unter der Leitung von Dr. Donald O’Rourke T-Zellen geerntet, sie so manipuliert, dass sie diese beiden Stellen auf dem Tumor erkennen, und sie dann direkt in die Gehirne der Patienten infundiert .
„Sie sind im Grunde wie zwei kleine Krallen“, sagte O’Rourke, Direktor des Glioblastoma Multiforme Translational Center of Excellence an der Perlman School of Medicine der University of Pennsylvania. „Dies ist ein fortschrittlicherer Double-Targeting-Ansatz.“
O’Rourke sagt, dass sie wie bei den Ergebnissen von Mass General innerhalb weniger Tage nach einer Einzeldosis CAR-T-Zellen bei den ersten sechs Teilnehmern einen raschen Rückgang der Hirntumoren feststellten, und einige dieser Rückgange hielten mehrere Monate lang an.
„Die Reaktionen dieser schwierigen Patientengruppe zu sehen, hat uns in dieser Hinsicht sehr ermutigt“, sagte O’Rourke.
Die Teilnehmer der Studie erhielten zwei unterschiedliche Dosen CAR-T-Zellen. Beide Gruppen hatten durch die Behandlung erhebliche Nebenwirkungen, darunter Hirnschwellungen, Fieber und Kopfschmerzen.
O’Rourke sagt, dass Forscher herausfinden müssen, wie sie dies für Patienten sicherer und einfacher machen können, indem sie vielleicht versuchen, einige von ihnen früher im Krankheitsverlauf zu behandeln.
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„Wenn man jemanden mit dieser wirksamen Behandlung im Gehirn behandelt, der viele Tumore hat, entzündet sich das Gehirn stark und die Person leidet im Grunde an einem langanhaltenden, leichten chronischen Schwächesyndrom“, sagte er.
„Das ist das Ergebnis, so etwas wie eine leichte schwelende Meningitis, weil man tatsächlich Immunzellen in die Rückenmarksflüssigkeit einbringt, und sie sind aktiv, und sie sollten dort nicht sein“, sagte O’Rourke . Auch wenn die Tumore verschwinden könnten, seien die Patienten seiner Meinung nach nicht in der Lage, ihr Bestes zu geben.
Er sagte, dass es den Menschen, die sie behandelt haben und die zu Beginn kleinere Tumoren hatten, besser ging.
Wie die anderen Forscher sagte O’Rourke, es sei noch zu früh, um zu sagen, ob diese Behandlungen das Überleben verbessern könnten, aber er sei hoffnungsvoll.
„Die meisten dieser Patienten, die noch am Leben sind, sollten jetzt nicht mehr am Leben sein“, sagte er.
